2023年01月10日

重要な論文の日本語訳

Innate immune suppression by SARS-CoV-2 mRNA vaccinations: The role of G-quadruplexes, exosomes, and MicroRNAs

SARS-CoV-2 mRNAワクチン接種による自然免疫抑制。G-quadruplexes、エキソソーム、MicroRNAの役割について

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027869152200206X?

Highlights
•mRNA vaccines promote sustained synthesis of the SARS-CoV-2 spike protein.
•The spike protein is neurotoxic, and it impairs DNA repair mechanisms.
•Suppression of type I interferon responses results in impaired innate immunity.
•The mRNA vaccines potentially cause increased risk to infectious diseases and cancer.
•Codon optimization results in G-rich mRNA that has unpredictable complex effects.

ハイライト
•mRNAワクチンは、SARS-CoV-2スパイクタンパク質の持続的な合成を促進する。
•スパイク・プロテインは神経毒性があり、DNA修復機構を障害する。
•I型インターフェロン反応の抑制により、自然免疫に障害をもたらす。
•mRNAワクチンは、感染症や癌のリスクを高める可能性がある。
•コドン最適化により、G-rich mRNAが生じ、予測できない複合作用をもたらす。


Abstract
The mRNA SARS-CoV-2 vaccines were brought to market in response to the public health crises of
Covid-19. The utilization of mRNA vaccines in the context of infectious disease has no precedent.
The many alterations in the vaccine mRNA hide the mRNA from cellular defenses and promote a
longer biological half-life and high production of spike protein. However, the immune response to
the vaccine is very different from that to a SARS-CoV-2 infection. In this paper, we present
evidence that vaccination induces a profound impairment in type I interferon signaling, which has
diverse adverse consequences to human health. Immune cells that have taken up the vaccine
nanoparticles release into circulation large numbers of exosomes containing spike protein along
with critical microRNAs that induce a signaling response in recipient cells at distant sites. We also

identify potential profound disturbances in regulatory control of protein synthesis and cancer
surveillance. These disturbances potentially have a causal link to neurodegenerative disease,
myocarditis, immune thrombocytopenia, Bell's palsy, liver disease, impaired adaptive immunity,
impaired DNA damage response and tumorigenesis. We show evidence from the VAERS database
supporting our hypothesis. We believe a comprehensive risk/benefit assessment of the mRNA
vaccines questions them as positive contributors to public health.

概要
改変は、mRNAを細胞防御から隠し、生物学的半減期の延長とスパイクタンパク質の大量生産を促進し
ます。しかし、このワクチンに対する免疫反応は、SARS-CoV-2感染に対する免疫反応とは大きく異なる。
本論文では、ワクチン接種がI型インターフェロンのシグナル伝達に重大な障害を引き起こし、それがヒトの
健康に多様な悪影響を及ぼすという証拠を提示する。ワクチンのナノ粒子を取り込んだ免疫細胞は、重要な
マイクロRNAとともにスパイクタンパク質を含むエクソソームを大量に循環放出し、離れた部位の受容細胞
においてシグナル伝達反応を誘導する。さらに、タンパク質合成とがん監視の制御における深刻な障害の可
能性も明らかにした。これらの障害は、神経変性疾患、心筋炎、免疫性血小板減少症、ベル麻痺、肝臓疾患
、適応免疫の障害、DNA損傷反応の障害、腫瘍形成と因果関係がある可能性がある。私たちは、VAERSデ
ータベースから私たちの仮説を支持する証拠を示しています。我々は、mRNAワクチンの包括的なリスク/
ベネフィット評価は、公衆衛生に積極的に貢献するものであると信じています。SARS-CoV-2のmRNAワク
チンは、Covid-19の公衆衛生危機に対応して市場に導入された。感染症の文脈でmRNAワクチンを活用す
ることは、前例がない。

1. 1.はじめに
ワクチン接種は、非病原性物質を用いて自然感染の免疫学的反応を模倣し、それによって病原体に曝露され
た場合に免疫力を付与する試みである。この目的は、主に全生物ワクチンと弱毒化ウイルスワクチンの使用
によって追求されてきた。サブユニットワクチン」と呼ばれるウイルスの断片またはそのタンパク質産物の
使用は、より技術的に困難であった(Bhurani et al.、2018)。いずれにせよ、あらゆるワクチン接種キャ
ンペーンの展開の背後にある暗黙の前提は、ワクチンが「良性感染」の効果を付与し、将来の曝露に対する
免疫系を活性化する一方で、実際の感染による健康への影響を回避することである。
COVID-19に関連するこの分野の文献の多くは、mRNAベースのワクチン接種に対する免疫反応が自然感染
と類似していることを示唆している。プレプリント研究では、"自然感染と比較して、BNT162b2ワクチン
の免疫原性が高い "という結果が出ています。著者らは、量的な違いはあるが、質的な類似点が多いことを
発見した(Psichogiou et al.、2021a)。Jhaveri (2021)は、mRNAワクチンは、ウイルスへの感染が行う
ことを行うことを示唆しています。"タンパク質は、自然感染と同じように生成され、提示されます。"。米
国疾病管理予防センター(CDC)は、記憶B細胞の産生に加えて、先行感染対ワクチン接種で生じた抗体価
に基づいて、ワクチン接種に対する免疫応答が自然感染に対する応答と類似していると主張します(疾病管
理予防センター、2021a)。ワクチン接種と自然感染に対する体液性免疫反応の類似性は、ワクチン接種後
の感染リスクの低減を示す試験データおよび観察データと相まって、集団接種キャンペーンを正当化する根
拠となっています。

本稿では、mRNAとそれがヒト細胞内の分子生物学に及ぼす影響に関する現在の文献を要約している。
mRNA技術の黎明期である現在、様々な意見があることを認識している。ここで取り上げる多くのメカニズ
ムに関する基礎研究の前に広く展開されていることを考えると、この分野で行われている急成長中の前臨床
分子研究に関連する現在および将来のレビューを広く理解するために、我々の研究は重要であると考えます


この論文では、mRNAワクチンの接種によって、感染症とは異なる一連の生物学的事象が引き起こされるだ
けでなく、短期的・長期的な免疫能力や正常な細胞機能に対して明らかに逆効果であることを示唆する科学
的文献を探求している。これらのワクチン接種は、癌の監視、感染制御、細胞のホメオスタシスに関連する
重要な経路をダウンレギュレートすることが明らかにされている。また、高度に改変された遺伝物質が体内
に導入される。SARS-CoV-2感染に対する免疫反応と、COVID-19に対するmRNAワクチンに対する免疫反
応との間に著しい違いがあることが、プレプリントで明らかにされている(Ivanovaら、2021年)。末梢樹
状細胞の遺伝子発現差解析により、COVID-19患者ではI型とII型インターフェロン(IFN)の両方が劇的に
アップレギュレートされたが、ワクチン接種者ではそうでなかった。COVID-19患者では、循環造血幹細胞
および前駆細胞(HSPC)の拡大が見られたが、ワクチン接種後にはこの拡大が顕著に見られなくなったこ
とも注目すべき点であった。COVID-19患者で観察された循環血漿芽球の顕著な拡大も、ワクチン接種者で
は観察されなかった。これらの観察結果はすべて、後述するように、抗COVID-19ワクチンがI型IFNシグナ
ル伝達を積極的に抑制しているという考えと一致する。この論文では、ワクチンによって誘発されるI型IFN
の抑制と、それが関連するシグナル伝達カスケードに及ぼす無数の下流効果に、限定はしないが、広範囲に
焦点を当てるつもりである。
長期前臨床試験と第I相安全性試験は第II相試験と組み合わされ、その後第II相と第III相試験が組み合わされ
た(Kwok、2021);そしてそれらでさえ早期に終了しプラセボ群に注射が与えられたので、我々は安全性
シグナルについて薬事監視システムおよび公表報告書に注目している。そうすると、その証拠は心強いもの
ではないことがわかる。現在採用されているmRNAワクチン接種に対する生物学的反応は、明らかに自然感
染と似て非なるものである。この論文では、その違いを説明し、mRNAワクチン接種によって始まると予想
される免疫学的・病理学的プロセスについて説明する。これらの基礎的な生理学的効果を、実現した病的状
態およびまだ観察されていない病的状態の両方と関連付ける予定である。ブースターワクチン接種が広範囲
に実施されると、これらの問題がすべて増幅されることが予想されます。
COVID-19の感染拡大防止には、ファイザー/バイオテック社およびモデルナ社のmRNAワクチンが不可欠
とされています。世界各国は、大規模なワクチン接種プログラムを積極的に推進しており、このような努力
によって、現在進行中のパンデミックを最終的に抑制し、正常な状態を取り戻せるかもしれないという期待
を抱いています。しかし、予防接種が予期せぬ害をもたらす可能性、特に重症化を防ぐという効果を上回る
害をもたらす可能性については、各国ともあまり考慮していないようである。ワクチンによって誘導された
抗体は、2回目の接種後、わずか3〜10週間で消失することが明らかになっており(Shrotriら、2021)、人
々は定期的にブースター注射を受けるよう勧められている(疾病管理予防センター、2021b)。また、デル
タ株や現在のオミクロン株などの急速に出現した亜種は、スパイクタンパク質の変異により、ワクチンによ
って誘導される抗体に対する耐性を示していることが明らかになっています(Yahi et al.、2021年)。さら
に、ワクチンは病気の感染を防ぐものではなく、症状の重さを軽減するとしか言いようがないことが明らか
になっています(Kampf, 2021a)。2021年9月上旬に米国で行われた68カ国、2947郡のワクチン接種率
とCOVID-19感染率を比較した調査では、両者の間に相関は見られず、これらのワクチンは病気の拡散を防
いでいないことが示唆されました(Subramanian and Kumar, 2947)。症状の重症度については、イスラ
エルの病院で発生し、完全にワクチンを接種した入院患者5人が死亡したことで示されたように、この側面
さえも疑われ始めている(Shitrit et al, 2021)。同様に、Brosh-Nissimovら(2021)は、イスラエルの
17の病院のうち、完全にワクチンを接種した患者の34/152(22%)がCOVID-19で死亡したと報告してい
る。

ワクチンは疾病の蔓延をほとんど抑制せず、その効果は時間とともに衰えるという証拠が増えているため、
ワクチンがどの程度害を及ぼす可能性があるかを評価することがさらに不可欠になっている。SARS-CoV-2
修飾スパイク蛋白質mRNAワクチン接種が生物学的影響を及ぼすことは疑う余地がない。ここでは、それら
の影響を自然感染と区別し、それらのユニークな生物学的影響とワクチン接種に関連する病態とを関連付け
るメカニズム的枠組みを確立することを試みる。mRNAワクチン接種によって引き起こされる生物学的影響
と有害な転帰との因果関係は,大部分の症例において確立されていないことを認識する.

2. インターフェロン:その概要とがん監視への応用
1957年に発見されたインターフェロン(IFN)は、弱毒化したA型インフルエンザウイルスにさらされた細
胞が、その後の生きたウイルスによる感染を「妨害する」物質を作り出すという認識から、その名がついた
(Lindenmann, 1982)。IFNは、現在、免疫調節タンパク質の非常に大きなファミリーであると理解され
ており、各IFNが相互作用する受容体に基づき、I型、II型、III型の3種類に分類されている。I型IFNには
IFN-αとIFN-βがあり、この型が最も多様で、さらに17のサブタイプに分類される。IFN-αだけでも現在13
のサブタイプが確認されており、それぞれはさらに複数のカテゴリーに分類されています(Wang et al.) I
型IFNは、複数のストレス要因に対する免疫応答において強力な役割を担っています。実際、ウイルス感染
症、固形腫瘍、骨髄増殖性疾患、造血器新生物、多発性硬化症などの自己免疫疾患など、様々な疾患や状態
の治療選択肢として臨床治療価値を享受している(Passegu and Ernst、2009年)。
IFNは、非常に複雑で多面的な役割を担っており、IFN制御因子ファミリー、すなわちIRFの活性を通して調
整・制御されている(Kaur and Fang, 2020)。IRF9は、抗ウイルスだけでなく、抗腫瘍免疫および遺伝
子調節に最も直接的に関与している(Alsamman and El-Masry, 2018; Huang et al., 2019; Zitvogel et
al., 2015)。
これと密接に関連するのが、血液中を循環しているが、ウイルス感染時には末梢リンパ系器官に移動する珍
しいタイプの免疫細胞、形質細胞性樹状細胞(pDC)である。pDCは、ウイルス感染時にI型IFNの産生を急
激に増加させることでウイルス感染に応答する。リンパ節で放出されたIFN-αは、B細胞をプラズマブラス
トへと分化誘導する。その後、インターロイキン-6(Il-6)がプラズマブラストを誘導し、抗体を分泌する
プラズマ細胞へと進化する(Jegoら、2003年)。このように、IFNはウイルス増殖の制御と抗体産生の誘
導の両面で重要な役割を担っている。抗ウイルスおよび抗癌免疫の中心であるIFN-αは、マクロファージや
リンパ球がウイルスや細菌に感染したとき、あるいは腫瘍細胞に遭遇したときに産生されます(De Andrea
ら、2002年)。IFN-αは、C型肝炎ウイルス合併症(Fengら、2012)、サイトメガロウイルス感染症
(Delannoyら、1999)、慢性活性エボラウイルス感染症(Sakaiら、1998)、ヘルペスウイルス感染に伴
う炎症性腸疾患(Rutherら、1998)などの治療において強力な抗ウイルス治療としての役割が認識されて
います。

I型IFNシグナル伝達の障害は、多くの疾患リスク、特にがんに関連しており、I型IFNシグナル伝達は、腫瘍
抑制遺伝子であるp53および様々なサイクリン依存性キナーゼ阻害剤のアップレギュレーションを介して、
部分的に細胞周期を停止することにより、ウイルスとがん細胞の両方の増殖を抑制する(Musellaら、2017
;Matsuokaら、1998)。IFN-αはまた、腫瘍細胞による主要組織適合性(MHC)クラス1抗原提示を誘導
し、腫瘍細胞ががん監視システムにより容易に認識されるようにする(Heiseら、2016;Sundstedtら、
2008)。IFN-αの発現によって開始される抗がん作用の範囲は驚異的であり、直接的および間接的なメカニ
ズムの両方を通じて発生する。直接効果には、細胞周期の停止、細胞分化の誘導、アポトーシスの開始、ナ
チュラルキラー細胞およびCD8+ T細胞の活性化などがある(Schneider et al.、2014)。
間接的な抗がん作用は、Janus kinase signal transducer and activator of transcription(JAK/STAT)経
路の遺伝子転写活性化によって主に行われる。細胞表面にIFN-αが結合すると、チロシンキナーゼである
JAKが起動し、STAT1およびSTAT2をリン酸化します(Asmana Ningrum, 2014)。いったんリン酸化され
ると、これらのSTATは、がん遺伝子制御や他の細胞機能で幅広い役割を果たすIRFsファミリーの1つである
IRF9と複合体を形成する(Takaoka et al.、2008)。IFN-stimulated gene factor 3(ISGF3)と名付け
られたこの複合体は、細胞核に移動して少なくとも150の遺伝子の発現を増強します(Schneider et al.)
IRF9は、IFN-α抗増殖作用の活性化を担うIRFファミリーの主要メンバーであることが示唆されており、そ
れは腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)受容体1および2(TRAIL-R1/2)への結合を介
しているようだ(Tsunoら、2009年)。IRF7は、ウイルス感染に対する反応の初期に関与するIRFファミリ
ーのもう一つの重要なメンバーである。通常、発現量は少ないが、ISGF3によって強く誘導される。IRF7は
また、セリンリン酸化と核内移行を受け、免疫応答をさらに活性化する。IRF7は半減期が非常に短いため、
その遺伝子誘導過程は一過性であり、おそらくIFNの過剰発現を回避するためであろう(Honda et al.)
TRAILがIRF9に結合すると、デスレセプター4(DR4)またはDR5のリガンドとして作用し、カスパーゼ8
およびカスパーゼ3の産生を含む一連の事象を開始し、最終的にアポトーシスを誘発する(Sayers, 2011)
。IFN-αまたはIRF9のいずれかが抑制され、その結果TRAIL-Rと結合しないことによるこの経路の調節障害
は、いくつかの血液学的悪性腫瘍と関連しており(Testa、2010)、メラノーマ、大腸癌およびリンパ腫の
動物モデルにおいて転移能を増大させることが示されている(Finnberg and El-Deiry、2008)。
IFN-αは、癌を抑制する幅広い役割を開始し、また組織化する。Dunnら(2005)は、IFN-αが癌の免疫抑
制に積極的な役割を果たし、その作用部位は、腫瘍監視のためにIFN-α結合を介して「プログラム」される
造血細胞であることを示した。特にI型IFNとIRF7、IRF9との極めて複雑な相互作用を介して、多くの抗増
殖作用が行われている。このことは、多数の癌種に関連する腫瘍の成長および/または転移の増加を示す多
数の研究によって証明されている。
例えば、Bidwellら(2012)は、800人以上の乳がん患者のうち、IRF7制御遺伝子の発現量が多い患者は骨
転移が有意に少ないことを発見し、最もリスクの高い患者を予測する方法として、これらのIRF7とIRF7の
発現を標的とするマイクロRNAの使用は、in vitroで乳がん細胞の増殖と浸潤を促進することも示されてい
る(Liら、2015年)。Zhaoら(2017)は、前立腺がんのマウスモデルにおける骨転移に関連して、IRF7が
同様の役割を果たすことを発見しました。IRF7発現の背後にある抗癌メカニズムに関して、Solisら(2006
)は、IRF7が複数の遺伝子の転写およびTRAIL、IL-15、ISG-56およびCD80を含むそれらの下流タンパク
質産物の翻訳を誘導することを見出し、治療上の意味を指摘した。
IRF9もまた、がんの監視と予防において中心的な役割を担っている。Erbら(2013)は、IRF9が、IL-6が
前立腺がん細胞に対するIFN-αの抗増殖効果を増大させるメディエーターであることを実証した。Tianら(
2018)は、IRF9が急性骨髄性白血病細胞の増殖およびアポトーシスの回避の重要な負のレギュレータであ
ることを見出した。それは、少なくとも部分的には、マスター制御タンパク質p53のアセチル化を通じて、
そうする。

IFN-αとIRF9の両方が、BRCA2遺伝子が完全に機能することによる癌予防の特性にも必要であるらしい。
MittalとChaudhuri(2009)は、First AACR International Conference on Frontiers in Basic Cancer
Researchで発表した研究の中で、BRCA2の発現がIFN-α産生の増加をもたらし、先に述べたIRF9、STAT1
およびSTAT2の複合体をもたらすシグナル伝達経路を増強することを初めて示す一連の実験について述べて
いる。その2年前、Buckleyら(2007)は、BRCA1とIFN-γの組み合わせが、I型IFNとそれに続くIRF7、
STAT1、STAT2の産生を促進することを立証している。このように、極めて重要な癌制御遺伝子である
BRCA1およびBRCA2は、それぞれIRF7およびIRF9に依存して、その保護作用を発揮していることが明らか
になった。Rasmussenら(2021)は、IRF7またはIRF9のいずれかの欠損が、重症のCOVID-19疾患のリス
クを著しく高めるという説得力のある証拠を検討した。重要なことに、彼らはまた、I型IFNがCOVID-19疾
患に対する防御免疫において特異的に重要な役割を果たすことを示唆する証拠、すなわち、インフルエンザ
を含む他のほとんどのウイルス性疾患において複数のサイトカインによって共有される役割を示すことに留
意されたい。

以下に詳述するように、SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質は、宿主細胞のエキソソーム産生を修飾する。
スパイクタンパク質の遺伝子を細胞にトランスフェクションし、その後SARS-CoV-2スパイクタンパク質を
生産すると、それらの細胞は、炎症性遺伝子転写物の範囲を活性化しながらIRF9生産を抑制するマイクロ
RNAを含むエクソソームを生成する(Mishra and Banerjea、2021年)。これらのワクチンは、SARS-
CoV-2スパイク糖タンパク質の大量かつ継続的な産生を誘発するように特別に設計されているので、その意
味は不吉である。上述のように、IRF9の阻害は、TRAILおよびその調節作用と下流のアポトーシス誘導作用
のすべてを抑制することになる。エクソソームのマイクロRNAによるIRF9の抑制は、上記のようにその活性
をその分子に依存するBRCA2遺伝子活性のがん保護効果を損なうことも予想される。BRCA2関連がんには
、女性では乳がん、卵管がん、卵巣がん、男性では前立腺がん、乳がん、小児では急性骨髄性白血病などが
ある(国立がん研究センター、2021年)。

ワクチン接種は、IRF7とSTAT2の両方を抑制することも実証されている(Liuら、2021年)。これは、上記
のようなBRCA1のがん保護作用を妨害することが予想される。BRCA1活性の低下に関連するがんには、女
性の乳がん、子宮がん、卵巣がん;男性の前立腺がん、乳がん;および男女ともに膵臓がんの適度な増加が
ある(Cancer risk and BRCA1遺伝子、2021年)。
BRCA1の発現低下は、がんと神経変性の両方に関連している。BRCA1は乳がん感受性遺伝子としてよく知
られている。BRCA1は、SIRT1の活性化とそれに続くアンドロゲン受容体の抑制を通じて、乳がん細胞の増
殖を抑制します(Zhangら、2016年)。Suberbielleらが行った研究(2015年)では、アルツハイマー病患
者の脳でBRCA1の減少が確認されました。さらに、マウスの歯状回で神経細胞のBRCA1をノックダウンし
た実験では、神経細胞の収縮やシナプス可塑性、学習・記憶の障害とともに、DNA二本鎖切断が増加するこ
とが示されました。

血管免疫芽球性T細胞リンパ腫と呼ばれるまれな形態のリンパ腫と診断された患者に関する最近の事例研究
で詳述された分析では、BNT162b2 mRNAブースターショット投与後にリンパ腫性病変が予想外に急速に
進行する強い証拠が示されました (Goldman et al., 2021). ワクチンブースター直前と21日後に実施した代
謝亢進病変の詳細な測定基準を比較したところ、ワクチン投与後は5倍に増加し、ブースター後の検査では
右わきの下の活動レベルが左わきの下に比べて2倍も高いことが明らかになりました。ワクチンは右側に注
射していたのです。この点で、リンパ系悪性腫瘍がTRAIL-R1の抑制と関連していることを指摘する価値が
ある(MacFarlane et al.、2005)。

癌予防のためにBRCA1/2が最適に機能することの重要性が普遍的に認識されており、さらに癌監視のため
のTRAILシグナル伝達経路の中心的役割を考えると、ワクチン接種とその後のSARS-CoV-2スパイク糖タン
パク質生成によるIRF7およびIRF9の抑制は、SARS-CoV-2 mRNA遺伝子ワクチン接種集団の長期癌制御に
とって極めて重要であると言える。

3. mRNAワクチンの設計における考慮点
過去30年間、効果的で安全な核酸治療ツールの開発を目的としたmRNA技術プラットフォームは、コード化
された製品の不安定性、圧倒的な自然免疫原性、および送達方法に関する深刻な障害を克服したと言われて
います(Pardiら、2018年)。遺伝子ワクチン接種ツールとしてのmRNA利用の大きな成功例の1つは、が
んに対する強固な免疫の導入に関するものです(Van Lintら、2015)。さらに、ファブリー病のような希少
な遺伝的代謝障害の場合、様々な種類のタンパク質を復元または置換するmRNAの可能性は、他の薬物が成
功しないことが証明された大きな潜在的治療代替手段を提供しています(Martini and Guey, 2019)。しか
し、感染症に対する遺伝子ワクチンとしてのmRNAの使用の場合、予備的な安全性調査は、一般集団におけ
る世界的な使用には時期尚早であると思われた(Pardiら、2018;Doulberisら、2021)。
抗体応答が本質的な免疫原性を提供し得る他のSARS-CoV-2タンパク質上の必須エピトープは、SARS-
CoV-1からよく知られているが(ゴードンら、2020)、SARS-CoV-2 mRNAワクチンの開発者の主要目標
は、スパイク糖タンパク質にのみ強固な抗体応答を誘導できるワクチンを設計することであった。このよう
な抗体、特に鼻咽頭のIgAによって、侵入したウイルスは宿主細胞に侵入する前に速やかに除去され、病気
の進行を早期に食い止めることができるはずです。Kaczmarekら(2021)が簡潔に述べているように。
"ワクチン接種の理論的根拠は、すべての被接種者にSARS-CoV-2ウイルスに対する防御を提供することで
ある。この保護は、免疫系を刺激してウイルスに対する抗体を産生させ、記憶とウイルスを撃退する能力と
を長期間保持するリンパ球を発達させることによって達成される。"とあります。しかし、ワクチン接種は
非経口的に行われるため、SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質に対して上昇する主要な抗体クラスはIgAで
はなくIgGである(Wisnewskiら、2021年)。

ワクチンは一般に、接種直後に免疫細胞を注射部位に移動させるために、アルミニウムやスクワレンなどの
アジュバントに依存します。mRNAワクチンの開発の歴史では、当初、mRNA自体がアジュバントとして機
能することが期待されました。これは、ヒトの細胞がウイルスRNAを異物として認識し、TLR3、TLR7、
TLR8などのtoll like receptorを介してI型IFNのアップレギュレーションにつながるからです(Karik ó et
al.)
しかし、時間とともに、このアプローチには問題があることが明らかになった。激しい反応はインフルエン
ザのような症状を引き起こす可能性があり、また、IFN-αは、免疫反応を誘導するのに十分な量のSARS-
CoV-2スパイク糖タンパク質を生成する前にmRNAの破壊につながるカスケード反応を開始する可能性があ
るからだ(de Beuckelaer et al.、2016年)。スパイクタンパク質をコードするmRNAを特定の方法で改変
することで、本質的にヒト細胞を騙して無害なヒトRNAとして認識させることができることが実験的に発見
され、ブレークスルーがもたらされました。Karikóら(2005)による画期的な論文は、一連のin vitro実験
を通じて、すべてのウリジンをプソイドウリジンに置き換えるようなmRNAの単純な改変が、外来mRNAに
対する自然免疫活性化を劇的に低下させることを実証したものです。Andriesら(2015)はその後、ウリジ
ンの代替物としての1-メチルシュードウリジンが、シュードウリジンよりもさらに効果的で、mRNAに対す
るTLR反応を本質的に消失させ、血液由来樹状細胞の活性化を阻止できることを発見しました。この改変は
、市販されているmRNAワクチンのいずれにも適用されている(Parkら、2021年)。
むしろ予言的に、ForniとMantovaniによる広範なレビュー(2021年)は、SARS-CoV-2のmRNA遺伝子ワ
クチン接種による自然免疫の発達について重大な疑問を投げかけている。著者たちが宣言しているように "
短い開発期間と採用された技術の新規性により、これらのワクチンは、時間の経過のみが解明を可能にする
いくつかの未解決の問題とともに展開されるであろう。"と宣言している。その後、著者らは、
BIOVACSAFEコンソーシアムのプロトコルの下、自然免疫機構の早期活性化および基礎となる反応原性を評
価するための代表的な体液性免疫マーカーとして、ロングペントラキシンPTX3などの特定の分子を含める
ことを推奨した(Forni and Mantovani, 2021; Weiner et al, 2019)。しかしながら、我々の知る限り、
これらの安全性プロトコルは、SARS-CoV-2 mRNA遺伝子ワクチンによる誘導自然免疫の評価には含まれ
ていない(Mulliganら、2020年)。

この点に関して、SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNAワクチンの場合、強固なインターフェロン応答が観察さ
れる天然のSARS-CoV-2感染によって誘導される免疫応答とは異なり、BNT162b2 mRNAワクチンを接種
した者は、記憶細胞のみに制限された強固な適応免疫応答、すなわちIFN仲介経路をバイパスした免疫応答
の代替ルートを発達させた(Mulliganら、2020年)。さらに、その後のSARS-CoV-2スパイクタンパク質
の変異により、BNT162b2 mRNAワクチンによって誘導される中和抗体は、SARS-CoV-2変異体のみによ
って付与されるものと比較して、かなりの喪失がある(Collierら、2021年)。その点、ワクチン開発者が
認めるように、"ワクチンRNAは、自然免疫の感知を弱め、in vivoでのmRNAの翻訳を増加させる1-メチル
シュードウリジンを組み込むことによって修飾することができる。" (Mulligan et al., 2020; Katalin
Karikó et al., 2008)と述べています。SARS-CoV-2が、例えばブラジルのアウトブレイク(Timmersら、
2021)のように複数の変異を発現することを念頭に置くと、SARS-CoV2変異体の拡散を防ぐ有効な免疫応
答は、自然免疫系の一部として強固なIFN-I応答の発達を必然的に伴う。また、この応答には、機能的なNF-
κB応答の関与が必要です。残念ながら、スパイク糖タンパク質の過剰発現はNF-κB経路の応答を解体し、こ
の分子事象はスパイクタンパク質をコードするmRNAによって増強され得る(Kyriakopoulos and
McCullough, 2021; Jiang and Mei, 2021)。

mRNAワクチンの設計を成功させるためには、RNAをRNAデポリメラーゼによる分解から保護できるように
慎重に構築した粒子にmRNAを封入する必要があります。mRNAワクチンは、コレステロールとリン脂質を
含む脂質ナノ粒子として処方され、修飾されたmRNAは、エンドソームからの早期放出を促進し、さらに分
解から保護するために高度に修飾されたポリエチレングリコール(PEG)脂質バックボーンと複合化される
(Houら、2021年)。宿主細胞の既存の生物学的機械は、脂質粒子のエンドソームへの取り込みを通じて
、mRNAからのタンパク質の自然産生を促進するために共役される(Houら、2021)。合成カチオン性脂
質は、免疫細胞を注射部位に引き寄せ、エンドソーム脱出を促進するアジュバントとして働くことが実験的
に示されているため、同様に添加されます。 de Beuckelaerら(2016)は、「mRNAをカチオン性リポプ
レックスに凝縮すると、mRNAワクチン誘発T細胞応答の効力は数桁上昇する」と観察しました。" もう1つ
の重要な改変は、彼らがゲノム中の2つの隣接するアミノ酸のコードをプロリンのコードに置き換えたこと
であり、これによりスパイク糖タンパク質は前駆安定化形態に留まる(Wrapp et al.、2020年)。
SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質mRNAは、グアニンメチル化キャップ、ヒトタンパク質のものからコピ
ーした3′および5′非翻訳領域(UTR)、そして最後にRNAをさらに安定化する長いポリ(A)テールを付加
してさらに「ヒト化」する(Kyriakopoulos and McCullough,2021年)。特に、赤血球が大量に生産する
グロビンから取り出した3′UTRは、mRNAを分解から保護し、持続的なタンパク質生産を維持するのに極め
て有効であるため、研究者は巧みに選択した(Orlandini von Niessen et al.、2019)。赤血球には核がな
いため、一度破壊されたmRNAを置き換えることができないので、これは予想されることです。Modernaワ
クチンとPfizerワクチンはともにグロビンの3′UTRを採用し、Pfizerワクチンもわずかに修正したグロビンの
5′UTRを使用している(Xia, 2021)。 de Beuckelaerら(2016)は、こうした修正の結果を次のように適
切に要約している。"過去数年間、IVT [in vitro transcribed] mRNAの調製方法における技術的改善
(5′Cap修飾、最適化されたGC含量、改善されたpolyAテール、安定化UTR)により、現在mRNAの直接in
vivo投与後数日間タンパク質発現が達成できる程度にIVT mRNAの安定性が向上しました"。
しかし、合成mRNAの最適化されたアナログキャップ形成は、必然的にレシピエント細胞にキャップ依存の
長時間翻訳を強い、細胞生理学の恒常的な要求を無視する(Kyriakopoulos and McCullough, 2021)。キ
ャップ2′-Oメチルトランスフェラーゼ(CMTR1)によって行われるキャップ2'-Oメチル化は、mRNAを「
自己」としてマークするモチーフとして機能し、IFN誘導RNA結合タンパク質による認識を防ぐ(Williams
ら、2020年)。こうして、キャップ2'-Oメチル化モチーフを備えたワクチン中のmRNAは、ウイルスの侵
入としての検出を回避しているのです。さらに、ワクチン中のmRNAの強固なキャップおよび合成メチル化
に従って、細胞が単一かつ人工的な翻訳アプローチを実行する圧倒的な原動力は、パターン認識受容体
(PRR)の正常なシグナル伝達ではなく、差動による疾患進行と根本的に関連しています(Leung and
Amarasinghe, 2016)。

mRNAの翻訳を制御する制御プロセスは極めて複雑であり、mRNAワクチンの文脈では非常に邪魔になる(
Kyriakopoulos and McCullough, 2021; Leung and Amarasinghe, 2016)。簡単に言えば、mRNAワク
チンが、RNA型ウイルス感染に対する自然免疫反応を迂回するステルス戦略によって、意図した目標(すな
わち、改変スパイクタンパク質の生産)を達成するためのアイデアである。注入されたmRNAを含む脂質ナ
ノ粒子は、エンドサイトーシスによって細胞内部に運び込まれる。mRNAは脂質キャリアから逃れ、リボソ
ームへと移動する。そこで、特定のタンパク質を長期間にわたって大量に生産するための最適化されたプロ
グラムに従って、最終的なタンパク質産物に大量に翻訳されるのである。これらの修飾されたSARS-CoV-2
スパイク糖タンパク質は、次に3つの主要な経路のうちの1つをたどる。あるものはタンパク質分解され、断
片はMHCクラスI分子と結合し、細胞傷害性T細胞に表面提示される。第二の経路は、同じスパイク糖タンパ
ク質の断片がMHCクラスII分子と結合し、細胞表面に移動してTヘルパー細胞を活性化する経路である。最
後の経路は、可溶性スパイク糖タンパク質が細胞からエクソソームとして押し出され、そこでB細胞活性化
スパイク糖タンパク質特異的抗体によって認識されることである(Chaudharyら、2021)。
最近の早期リリース研究で、COVID-19ワクチンのmRNAは、ワクチン投与後長い間、二次リンパ組織の胚
中心に存在し、ワクチン接種後少なくとも60日までスパイク糖タンパク質を合成し続けることが分かった(
Röltgenら、2022年)。このことは、腕の筋肉にmRNAを取り込んだ免疫細胞が、B細胞やT細胞を毒性抗
原にさらすために、おそらくリンパ系に移動してリンパ節に至ることを示唆している。リンパ節にmRNAが
残存し、SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質を持続的に合成することは、上記のようにmRNA技術に関わる
巧妙なエンジニアリングを反映したものである。
結局、ナノ脂質と高度なmRNA技術によって、外来RNAに対する通常の免疫反応を回避し、外来RNAウイル
スに対する強力な抗体反応を作り出すことができるのです。

4. ワクチンmRNAにおけるGCの濃縮と潜在的なG4(pG4)構造
最近、我々のチームのメンバーは、合成mRNA転写物のコドン最適化により、SARS-CoV-2ワクチン中の
mRNAの二次構造に変化が生じる可能性について調査した(McKernan et al.、2021)。この研究により、
ワクチン中のmRNAでは、ネイティブのSARS-CoV-2 mRNA(36%)と比較して、GC含量が著しく濃縮さ
れている(BNT162b2で53%、Moderna mRNA-1273で61%)ことが示されました。mRNAの濃縮された
GC含量は、二次構造、特にグアニン四重鎖(G quadruplex)形成への影響を決定せずに、SARS-CoV-2ワ
クチンに用いられるmRNAの開発中に行われたコドン最適化の結果であるらしい(McKernan et al.、2021
)。
コドン最適化は、バイオテクノロジー治療薬(SARS-CoV-2ワクチン接種に使用される合成mRNAなど)に
使用される合成コドン最適化ポリペプチドおよびタンパク質の製造を説明するものである。mRNAテンプレ
ート内の変更されたコドン配置は、生産されるポリペプチドおよび/またはタンパク質の量を劇的に増加さ
せる(MauroおよびChappell、2014)。また、同義コドンの置換は、得られるタンパク質の多機能制御お
よび構造的役割の変化をもたらす(Shabalina et al.、2013)。このため、コドンの最適化は、その結果生
じる変化がタンパク質産物の二次構造の摂動を引き起こし、その結果生じる免疫原性、有効性および機能に
壊滅的な影響を及ぼす可能性があることから、注意を喚起されてきた(Zhouら、2013;Agasheら、2013
)。注目すべきは、様々なヒトの病気が同義塩基多型の結果であることです(McCarthy et al.)
熱ショックタンパク質70のmRNA転写物のGC-lichとGC-poorバージョンを同一のプロモーターとUTR配列
のコンテキストで構成した実験では、GC-lich遺伝子はGC-poor遺伝子よりも数倍から百倍以上効率的に発
現することがわかった(Kudlaら、2006年)。これは、哺乳類の優先コドンのすべてが、3位にGまたはCヌ
クレオチドを持っていることが一因である。また、3'UTRのAUリッチエレメントがmRNAを不安定にするこ
ともよく知られている(Otsuka et al.、2019)。特に懸念されるのは、ワクチンmRNAにおけるGC濃縮コ
ンテンツが、これらの構造における潜在的なG-quadruplex(pG4)形成の能力を高める結果となり、これ
が神経疾患の発症を引き起こす可能性があるという事実である(Wang et al.、2021年)。驚くべきことに
、ヒトプリオンタンパク質(PrP)の遺伝子配列には複数のG4形成モチーフが含まれており、それらの存在
はPrPのミスフォールド型であるPrPscへの初期変換におけるミッシングリンクを形成すると考えられる
(Olsthoorn, 2014)。PrPが自身のmRNAに結合することは、タンパク質をミスフォールドさせる種とな
る可能性がある。この観察は、SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質がプリオン様特性を有するという事実に
照らして、特に興味深いものである(Tetz and Tetz, 2022)。
一方、GC含量は、哺乳類における翻訳効率の調節とmRNA発現の制御に重要な役割を担っている
(Babendureら、2006年)。特に翻訳開始時には、シス作用mRNA要素として働くGC含量は、43Sリボソ
ーム前駆体結合とその後の真核生物翻訳開始因子4F(eIF4F)複合体の組み立てをオーケストレーションし
ている。このシステムの代表的な例として、αおよびβグロビンmRNAの5′非翻訳領域(5′UTR)を介した発
現制御が挙げられる(Babendure et al.)
一方、RNAにおけるpG4の存在は、ヘリカーゼなどのG4 RNA結合タンパク質の制御の重要な決定因子とし
て、癌生物学に関与している(Herdy et al.、2018年)。一般に、RNA中のG四重鎖は、a)遺伝子発現の
制御、b)リボ核タンパク質の局在、c)mRNAの局在、d)がん原遺伝子の発現制御において必須の役割を
持つ(Fay et al.、2017年)。
SARS-CoV-2に関しては、関連する研究が、SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質をコードするRNAを含む
SARS-CoV-2のpG4と、ヒトトランスクリプトームで配列決定されたものとの間の圧倒的な類似性を明らか
にしている(Zhangら、2020年)。したがって、SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質のコーディング配列
においてより多くのpG4構造を有するワクチン中の合成mRNAは、SARS-CoV-2の自然感染時のG4濃縮
RNAによる潜在的な転写後無秩序化を増幅し複合化すると推論され得る。さらに、ヒト感染細胞において
SARS-CoV-2 RNAゲノムに結合する主要な細胞内タンパク質である細胞核酸結合タンパク質(CNBP)は、
SARS-CoV-2 RNAゲノムのポジティブセンスおよびネガティブセンスの両方の鋳型鎖によって形成される
SARS-CoV-2 G4に結合してその展開を促進する(シュミットら、2021年)。ワクチンmRNAのG4に対す
るCNBPの同様の調節と、アンフォールドしたコンフォメーションに向けたG4平衡の促進は、miRNA結合に
有利な条件を生み出し、これはmiRNA依存の遺伝子発現調節に直接影響を与える(Rouleau et al, 2017)

ネガティブセンスRNAは、コロナウイルス(SARS-CoV-2を含む)の非構造タンパク質によって形成される
レプリカーゼ転写酵素複合体(RTC)により、複製と転写に効率をもたらすために生成される中間分子です
(Bezzi et al, 2021; Sola et al.、2015)。しかしながら、これは、ワクチン接種に関連する別の潜在的に
深刻な合併症を導入する。C型肝炎などの他のネガティブセンスRNAウイルスとの共感染(Jaubertら、
2018)またはワクチン接種期間と同時期の他のコロナウイルスによる感染は、合成mRNAからネガティブ
センス中間体を再生するためにRTCの必要な機械を提供し、したがってネガティブセンステンプレートによ
ってpG4sの存在を増幅させるであろう。これは、さらなるエピトランスクリプトーム異常につながるだろう
(Spiegel et al.、2020)。
ここまでの話題をまとめると、ワクチンmRNAにおけるGC含有量の濃縮は、必然的にワクチン中のpG4含有
量の増加につながる。これは、ひいては、G4-RNA-タンパク質結合系の調節異常と、自然免疫の抑制、神経
変性、悪性形質転換を含む広範な疾患関連細胞病態の可能性につながるだろう(Herdyら、2018年)。
ワクチン接種によって導入された新しいG4構造の出現による翻訳後の調節障害に関して、もう一つ、
miRNAの調節とpG4に関連する重要な問題が生じます。miRNA構造では、何百ものpG4配列が同定されて
います(Rouleau et al.) mRNAの3′〜5′配列におけるそれぞれの標的への結合時のように、そのアンフォ
ールドしたコンフォメーションにおいて、miRNAはそれぞれの標的mRNAの翻訳をスイッチオフする。ある
いは、G4リガンドの存在下では、その標的mRNAの翻訳が促進される(Chan et al.、2018)。さらに、こ
れらのG4の少なくとも1つに結合すると予測される特定のmiRNAが少なくとも521個存在するため、膨大な
数の推定miRNA結合部位がmRNAの3'UTRのG4と重なっています。全体として、44,294の潜在的なG4-
miRNA結合部位が、ヒトにおける推定上の重複G4を有することが追跡されている(Rouleau et al.、2017
)。
他の場所で説明したように、ワクチンmRNAの細胞内翻訳の間、eIF4Gに結合したeIF4Aのような、多数の
RNA結合タンパク質ヘリカーゼの集合の増加が起こる(Kyriakopoulos and McCullough、2021年)。合成
mRNAにおける増加したpG4の存在は、RNA結合タンパク質およびmiRNAの結合を増幅する可能性がある
。G4結合に大きな親和性を持つタンパク質成分(ヘリカーゼ)のこのような分子クラウディング(Rouleau
et al.、2017)は、miRNA調節に通常利用可能なG4を結合するRNA結合タンパク質の数を減少させるだろ
う。このRNA結合タンパク質だけでなく、G4への結合による調節に利用できるmiRNAの損失は、細胞内に
存在するmiRNAの翻訳調節を劇的に変化させ、それによってがん遺伝子発現の必須調節を混乱させる可能性
があります。例として、p16依存的なp53腫瘍抑制タンパク質の制御が挙げられる(Rouleauら、2017;
Al-Khalaf and Aboussekhra、2018)。
このプロセスは非常に複雑でありながら、細胞のホメオスタシスに等しい。だから、もう一度、要約する価
値がある。ワクチンmRNAのGC含量が増加すると予想されるように、pG4が蓄積すると、翻訳イベント中に
利用できる潜在的なG4構造が増加する効果があり、これはmiRNAの転写後制御に影響を与える可能性があ
る。これは、順番に、様々な癌に関連する癌遺伝子のより大きな発現を支持するか、またはアポトーシスお
よび細胞死に向かって細胞を駆動するであろう(Weldonら、2018)。この論文で先に述べた事例は、これ
らの注射が濾胞性B細胞におけるリンパ腫進行の加速を誘発するという仮説を強く支持している(Goldman
ら、2021年)。
miRNAの結合認識パターンは、その標的領域と不完全に相補的であり、この理由から、1つのmiRNAが多数
の異なる標的に影響を与えるため、「マスターレギュレーター」と呼ばれる(Rouleau et al.) ワクチンの
mRNAに含まれる多数のpG4は、予想通りデコイとして機能し、ヒトタンパク質の発現を調節する通常の機
能からmiRNAの注意をそらすだろう。ワクチンによるG4標的の増加は、遺伝子発現の制御のためにヒト発
現G4を標的とするmiRNAの利用可能性を低下させるであろう。これは、心血管病理学(Small and Olson,
2011)、神経変性の発症(Abe and Bonini, 2013)、および/または癌の進行(Farazi et al, 2013)に
関与するmiRNA発現のダウンレギュレーションにつながり得る。
エピトランスコード機構において、miRNAはほとんどの点で翻訳抑制に関与している。細胞の正常な維持に
不可欠な一例が、p53の物理的な負の制御タンパク質であるマウスダブルミニッツ2ホモログ(MDM2)で
ある。P53自体は、細胞の腫瘍抑制ネットワーク遺伝子のマスターレギュレーターと考えられている。P16
は多くのmiRNAの発現を制御し、miR-141およびmIR-146b-5pのMDM2 mRNAへの結合を介して、
MDM2の負の制御を誘導し、DNA損傷事象時にp53のユビキチン化と細胞生存の促進を可能にします(Al-
Khalaf and Aboussekhra、2018年)。p53のMDM2抑制を制御するmiRNAの調節異常は、様々な癌への
リスク上昇につながることが予測される(Ozaki and Nakagawara, 2011)。

5. I型IFNとCOVID-19
型IFNはウイルス感染との戦いに不可欠な役割を果たし、I型IFNのシグナル伝達における欠損は、複数の研
究においてCOVID-19による予後不良と関連付けられている。これらの症例は、しばしばI型IFNに対する自
己抗体と関連しています。以下に検討するように、I型IFNは、特に疾患過程の非常に早い時期に投与された
場合、重症のCOVID-19の治療にある程度の成功を収めて使用されている。もし、上記で論じたように、
mRNAワクチンがI型IFNのシグナル伝達を妨害するならば、最初のワクチン接種後の2週間、抗体反応が始
まる前に、COVID-19に対する感受性が増加することになるかもしれない。
ウイルスに感染した細胞は、多くのパターン認識受容体(PRR)を介してウイルス複製の存在を検出します
。PRRは、ウイルス複製中にしばしば形成される異常なRNA構造を感知するセンチネルとして機能します。
これらのレセプターはオリゴマー化することで反応し、その後I型IFNを誘導し、最終的にウイルス増殖の抑
制に関与する多くのタンパク質をアップレギュレートする(Janeway and Medzhitov, 2002)。
フランスのパリの研究者らによる、様々な程度の重症度を有する50人のCOVID-19患者のコホートを含む多
人数の研究により、重症の患者は、I型IFN応答が非常に損なわれているという特徴が明らかになった
(Hadjadjら、2020年)。これらの患者は、本質的にIFN-βを持たず、IFN-αの産生および活性が低かった
。これは、持続的な血中ウイルス量と、高レベルの腫瘍壊死因子α(TNF-α)およびIl-6によって特徴づけら
れる炎症反応の悪化と関連していた。著者らは、タイプI IFN療法を潜在的な治療オプションとして提案した
。米国の複数の研究者による論文でも、重症のCOVID-19患者において、ケモカインの上昇とIl-6の発現上
昇とともに、I型とIII型の両方のIFNが低レベルであることを特徴とする独特かつ不適切な炎症反応が確認さ
れている(Blanco-Meloら、2020年)。
I型IFNは、重症のCOVID-19の治療オプションとして提案されているほどである。ハムスターのモデルで、
研究者はハムスターをSARS-CoV-2に暴露し、肺に炎症反応を、遠位組織に全身性炎症を誘発させた。彼ら
は、組換えIFN-αの鼻腔内投与により、ウイルス量が減少し、症状が緩和されることを発見した
(Hoaglandら、2021年)。COVID-19患者446人のレトロスペクティブコホート研究では、IFN-α2bの早
期投与が院内死亡率の低下と関連していると判定されました。しかし、遅いIFN療法は死亡率を増加させ、
回復を遅らせ、インターフェロン療法の早期投与が良好な反応に不可欠であることが明らかになりました(
Wangら、2020a)。
I型IFNに対する中和自己抗体を持っている人は意外と多いが、この現象の根本的な病因は解明されていない
。COVID-19患者54人と対照者26人の60万以上の末梢血単核細胞の縦断的プロファイリングとトランスク
リプトームシーケンスを用いた研究では、重症患者の骨髄系細胞ではI型IFN刺激遺伝子応答が著しく欠如し
ていた(van der Wijst et al, 2021)。I型IFNに対する中和自己抗体は、重症患者の19%、重症患者の6%
、中等症患者の0%に見られた。スペインのマドリッドを拠点とする別の研究では、重症のCOVID-19病患
者の10%がI型IFNに対する自己免疫抗体を有していることが明らかになった(Troyaら、2021年)。フラ
ンスを拠点とする複数の著者による研究では、COVID-19死亡率は、I型インターフェロンに対する中和自己
抗体を有する患者では、中和抗体を有しない患者よりも有意に高い頻度(55%対23%)であった
(Chauvineau - Grenier et al.、2022年)。最後に、StertzおよびHale(2021)は、自己抗体またはおそ
らくインターフェロン系遺伝子に関連する機能喪失多型に起因するかどうかにかかわらず、インターフェロ
ン産生の欠損は、生命を脅かすすべてのCOVID-19例の15%にも関連していると指摘する。

6. 細胞のハウスキーピングのためのメチル化戦略は、一般にワクチンmRNAでは省かれているのでしょうか

mRNAのメチル化は、メチル化剤(ライター)、脱メチル化剤(イレイザー)およびリーダータンパク質の
複雑なカスケードによって転写物の翻訳を制御し、したがって遺伝子の発現を制御するために進化的に考案
されました。アデノシンのメチル化は、最も豊富なエピトランスコードのmRNA修飾であり、mRNA分子全
体の複数の部位で起こる(Zaccara et al.、2019)。mRNAの5′UTRに特異的に存在するアデノシンの重要
なメチル化「N6-メチルアデノシン(m6A)」は、正常細胞の生理、炎症反応、がんの進行を制御している
。ヒト疾患におけるm6Aの役割とメカニズムは広範であり、他の包括的なレビューで見事に網羅されている
(Yang et al., 2020; Knuckles and Bühler, 2018)。これらの中で最も重要なのは、ワクチン接種後の
NF-κBシグナルの上昇によって説明されるように、SARS-CoV-2分子ワクチン接種は、細胞ストレス状態を
誘導する(Liuら、2021; Kooら、2010)。
ウイルス感染または癌などの疾患状態によって誘導され得る細胞ストレス条件下では、m6Aは、キャップ非
依存的に優先的に翻訳を受けるようmRNAを仲介する(Meyerら、2015)。先に述べたように、これは、
細胞をキャップ依存的な翻訳に向かわせるmRNA SARS-CoV-2ワクチン接種の影響とは逆のものである。
さらに、細胞ストレスの多様な条件下では、m6Aで富む5′UTRを有するmRNAの数を増加させる転写産物全
体の付加の圧倒的な誘導がある(Meyerら、2015年)。
真核生物翻訳開始因子4E(eIF4E)は、タンパク質への翻訳を開始するために、リボソームをmRNAのキャ
ップ構造に誘導する最初のmRNAキャップ結合タンパク質である。ワクチンmRNAのキャップ依存性翻訳に
依存すると、不自然なほど多くの合成mRNAを翻訳するために必要なeIF4Eの余剰分が消費されることにな
る。しかし、キャップ非依存的な翻訳では、eIF4EがeIF4Fと結合している必要はない。キャップ非依存翻
訳を行うmRNAは、内部リボソームエントリーサイト(IRES)とは別に、mRNAをリボソームのキャップ
非依存翻訳エンハンサー(CITEs)に積極的に勧誘する因子と結合する特別な結合モチーフを備えているの
で、リボソームの獲得競争は転写物のキャップ非依存翻訳の方に移行する(Shatsky et al.、2018)。
さらにこれは、強力ながん遺伝子制御因子であり細胞増殖調節因子であるeIF4Eが、ワクチン中の強固にキ
ャップされたmRNAとIRES含有mRNAとの間の競合に対抗しようとして、この競合によって不自然に長期
間にわたってその活動を維持することも意味している(Kyriakopoulos and McCullough, 2021; Svitkin et
al, 2005)。この種の状態は、共転写m6A mRNA修飾の調節不全をもたらし、様々な癌の分子進行に深刻
に関連し(Han and Choe, 2020)、また、その後のウイルス感染に対する素因条件を作り出す(Svitkinら
, 2005)。
次に、mRNA-ワクチン由来のSARS-CoV-2スパイク糖タンパク質が、大量のエクソソーム産生を介して細
胞内IFN系に与える影響について考察する。

7. エクソソームとマイクロRNA
胞間の重要なコミュニケーションネットワークは、ある細胞から絶えず放出され、後に離れた臓器にある
別の細胞に取り込まれる細胞外小胞(EVs)から構成されています。エンドソーム内で形成されるエクソソ
ームと呼ばれる小胞は、ウイルスに似た大きさで、エキソサイトーシスにより細胞外空間に放出され、その
後全身を循環します(吉川ら、2019)。エクソソームは、mRNA、マイクロRNA(miRNA)、タンパク質
、脂質など、多様な生物学的に活性な分子の集合体を送達することができます(Ratajczak and
Ratajczak, 2016)。ウイルス感染時には、感染細胞が大量のエクソソームを分泌し、細胞間のコミュニケ
ーションネットワークとして機能し、感染に対する反応を指揮します(Chahar et al.、2015)。
アリゾナ州とコネチカット州の研究者チームによる共同研究で、mRNAワクチンを接種した人は、接種後14
日目までにSARS-CoV-2スパイク糖タンパク質を含む循環エクソソームを獲得することが明らかになった(
Bansalら、2021年)。彼らはまた、1回目のワクチン接種から14日後には、スパイク糖タンパク質に対す
る循環抗体が存在しないことを見出した。しかし、2回目のワクチン接種後、スパイク糖タンパク質を含む
エクソソームの循環数は最大で12倍まで増加した。さらに、抗体は14日目に初めて出現した。エクソソー
ムはその表面にスパイク糖タンパク質を呈し、これが抗体産生を促進したと著者らは主張している。マウス
にワクチン接種者由来のエクソソームを投与すると、スパイク糖タンパク質に対する抗体が発現した。興味
深いことに、発現がピークに達した後、循環しているスパイク糖タンパク質を含むエクソソームの数は、ス
パイク糖タンパク質に対する抗体のレベルの低下と歩調を合わせて、時間とともに減少していったのである

エクソソームは、ストレス条件下でストレス顆粒(SG)やP体(PB)と密接に関連しながらmRNAの崩壊機
構の一部として存在している(Decker and Parker, 2012; Kothandan et al., 2020)。キャップ依存性翻
訳への過剰な依存」とも言えるワクチンmRNA誘導型翻訳の条件下では、大型デキャッピング複合体の促進
・集合に対する明らかな抵抗性があり(Kyriakopoulos and McCullough, 2021)、したがって生理的
mRNA崩壊過程に対する抵抗性もある(Decker and Parker, 2012)。これは、そうでなければメッセンジ
ャーリボヌクレインタンパク質(mRNP)が関与するmRNAターンオーバーのための共通の細胞戦略によっ
て決定されるであろう特定の合成mRNAの運命が省略されることを意味する(Borbolis and Syntichaki、
2015)。
さらに、SARS-CoV-2ワクチンの合成mRNAによるキャップ依存性翻訳に過度に依存する条件下では
(Kyriakopoulos and McCullough, 2021)、その構造にかなりのIRESおよび特定のメチル化(m6A)を
保持する多くのネイティブmRNAは、mRNA崩壊品質管理機構に強く関連するキャップ非依存性翻訳を有利
に選択することになる(Han and Choe, 2020)。この意味で、かなりのデッドニル化mRNA産物だけでな
く、mRNAの代謝(崩壊)に由来する産物もエクソソームカーゴに直結している(Borbolis and
Syntichaki, 2015)。
キャップ依存性翻訳への依存の例として、T細胞性急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)が挙げられる。T-ALL
におけるラパマイシンC(mTORC)-1の機能過剰のために、細胞はキャップ依存性翻訳へと完全に駆動さ
れる(Girardi and De Keersmaecker, 2015)。類似の状態がKyriakopoulosとMcCulloughによって記述
されている(2021年)。この非常に攻撃的な癌状態においてさえ、T-ALL細胞におけるキャップ依存性翻訳
の阻害の間、キャップ非依存性翻訳への急速な復帰がある(Girardi and De Keersmaecker, 2015)。同様
に、ピコルナウイルス感染(Jang et al., 1990)は、eIF4F複合体の構成要素の阻害とウイルスRNAのIRES
の複数化により、細胞をキャップ非依存翻訳に向かわせる。
ヒトでは、幼児や成人で90%以上の血清有病率を持つサフォードウイルスのような、ほとんどが無症状のピ
コルナウイルス感染が豊富に存在する(Zollら、2009年)。ストレス様状態によるアポトーシス事象
(Rusk, 2008)であれ、mRNAキャップ駆動型の発癌性効果(De Paolis et al., 2021)であれ、いずれの
場合も、エピトランスプリプトーム機能の増大とmRNAの崩壊促進により、miRNAレベルが上昇する。遺伝
子発現の要求が高いため、特定のmiRNAがP体を介してエクソソームに多量に含まれることが予想される(
Yu et al.、2016)。
また、SARS-CoV-2分子ワクチン接種によりSARS-CoV-2スパイク糖タンパク質が圧倒的に生産される条件
下では、当然ながら、過剰な細胞内スパイク糖タンパク質のかなりの割合もエクソソームカーゴを介して輸
出されると考えられる(Wei et al.、2021年)。
MishraとBanerjea(2021)は、SARS-CoV-2スパイクをトランスフェクトした細胞の細胞応答におけるエ
クソソームの役割について調査した。彼らは抄録にこう書いている。
"我々は、SARS-CoV-2遺伝子産物であるスパイクが、宿主のエクソソームカーゴを修正することができ、
それが遠くの非感染組織や器官に運ばれ、中枢神経系(CNS)内の破滅的な免疫カスケードを開始すること
ができると提案します "と。

彼らの実験は、ヒトHEK293T細胞を培養して、SARS-CoV-2スパイク遺伝子プラスミドにさらし、細胞内
でスパイク糖タンパク質の合成を誘発させるというものでした。この細胞は、スパイク糖タンパク質と特定
のマイクロRNAを含むエクソソームを大量に放出することを実験的に見出した。次に、このエクソソームを
採取し、ヒトのミクログリア(脳に常在する免疫細胞)の細胞培養に移した。その結果、ミクログリアはエ
クソソームを容易に取り込み、マイクロRNAに反応して急性炎症反応を起こすことがわかった。ヒト免疫不
全ウイルス(HIV)、日本脳炎ウイルス(JEV)、デング熱など、さまざまなウイルス性疾患において、マ
イクログリアが神経炎症を引き起こす役割はよく知られている。COVID-19の重症例では、エクソソームを
介した長距離の細胞間情報伝達が神経症状を発現させるメカニズムである可能性が提唱された。
さらに、エクソソーム中に高濃度で存在する2つのマイクロRNA、miR-148aおよびmiR-590を同定した。
この2つのマイクロRNAが、I型インターフェロンシグナルを制御する2つの重要なタンパク質、ユビキチン
特異的ペプチダーゼ33(USP33)とIRF9を抑制することにより、I型インターフェロンシグナルを特異的に
阻害するメカニズムを提唱したのである。リン酸化されたSTAT1とSTAT2のヘテロダイマーがIFN刺激応答
要素に結合するためにはIRF9が必要であり、したがってIRF9はシグナル伝達反応において必須の役割を担
っている。著者らは、HEK293培養から抽出したエクソソームにさらされたミクログリアは、USP33の細胞
内発現が50%減少し、IRF9が60%減少することを実験的に明らかにした。さらに、miR-148aがUSP33を
、miR-590がIRF9を特異的に阻害することを見出した。USP33は、IRF9からユビキチンを除去し、その結
果、IRF9を分解から保護する。したがって、この2つのマイクロRNAが一緒になってIRF9を妨害し、I型イ
ンターフェロンに対する受容体の反応をブロックするのである。
de Gonzalo-Calvoらによる研究(2021年)では、COVID-19患者の血液中のマイクロRNAプロファイルと
、疾患の重症度に基づくその量的変動が調査された。複数のmiRNAがアップレギュレートおよびダウンレギ
ュレートされていることが判明した。その中には、miR-148aのガイド鎖前駆体であるmiR-148a-3pも含ま
れていた。しかし、miR-148aそのものは、この研究で過剰または不足とされたマイクロRNAには含まれて
おらず、miR-590も同様であった。これらの結果から、miR148aやmiR-590とそれらの炎症作用は、ワク
チン接種によるSARS-CoV-2スパイク糖タンパク質の産生に特有であると思われる。
腕の筋肉への注射後、mRNAワクチンのmRNAは免疫細胞によってリンパ系に運ばれ、最終的に脾臓に高濃
度で集積することがトレーサー研究で示されています(Bahlら、2017)。他の研究では、脾臓の胚中心で
ストレスを受けた免疫細胞が、迷走神経に沿って脳幹核に移動するエクソソームを大量に放出することが示
されています(Seneff and Nigh(2021)に総説あり)。迷走神経は第10脳神経であり、喉仏の近くで脳
幹に入ります。上・反回喉頭神経は迷走神経の枝で、嚥下と発声に関わる構造を支配しています。これらの
神経に病変があると、嚥下困難(dysphagia)発声困難(dysphonia)および/または息切れ(dyspnea)
を伴う声帯麻痺を引き起こす(Gouldら, 2019; Ermanら, 2009)。以下のVAERSデータのレビューで、こ
れらの特定の病態に戻ります。
HEK293細胞は、もともと数十年前にヒト胎児の腎臓から採取した培養液をアデノウイルスDNAで感染させ
、不死化したものである。腎臓から抽出されたとはいえ、この細胞は、そのタンパク質発現プロファイルを
通じて、神経細胞由来である可能性が高いことを示しています (Shaw et al., 2002)。このことは、迷走神
経の神経細胞がSARS-CoV-2スパイク糖タンパク質に同様に反応することを示唆している。このように、利
用可能な証拠は、内因的に産生されたSARS-CoV-2スパイク糖タンパク質が、SARS-CoV-2の自然感染とは
異なるマイクロRNAプロファイルを作り、その違いが幅広い有害な影響を及ぼす可能性を含んでいることを
強く示唆するものである。
以下の分析の中心的なポイントは、I型IFNに対するワクチン接種と自然感染の影響との重要な違いである。
ワクチン接種はIFN産生を積極的に抑制するが、自然感染は疾患サイクルのごく初期にIFN産生を促進する。
既往症のある人は、I型IFNのシグナル伝達障害を示すことが多く、これがより重症で重篤、さらには致命的
なCOVID-19につながる。もしワクチンによって誘導された障害が、時間の経過とともに抗体レベルが低下
しても維持されるのであれば、ワクチンがない場合よりも重症の疾患発現を引き起こすという事態につなが
る可能性があります。
I型IFNを抑制することで予想されるもう一つの結果は、セクション9で述べたように、既存の慢性ウイルス
感染症の再活性化であろう。

8. DNA修復の障害と適応免疫
免疫系とDNA修復系は、高等生物が多様な脅威から身を守るために頼る2つの主要なシステムであり、共通
の要素をもっている。主要なDNA修復タンパク質の機能喪失は、修復の欠陥につながり、機能的なB細胞や
T細胞の産生を阻害し、免疫不全を引き起こす。非相同末端結合(NHEJ)修復は、リンパ球特異的なV(D
)J組み換えに重要な役割を果たし、これは、抗原曝露に応答して非常に多様なB細胞抗体のレパートリーを
作り出すのに不可欠である(Jiang and Mei, 2021)。DNA修復の障害もまた、がんへの直接的な経路であ
る。
Liuらが2021年に発表した論文では、弱毒化したウイルスに基づくCOVID-19ワクチンの初回注射の前と28
日後に患者から採取した末梢血単核細胞(PBMC)の単細胞mRNA配列決定を行い、患者のコホートにおけ
る免疫機能に関連するいくつかのパラメーターをモニターした(Liuら、2021年)。これらのワクチンは
mRNAワクチンとは異なるが、ワクチンの内容物を粘膜や血管の障壁を迂回して三角筋に注射することによ
っても機能する。著者らは、多くの異なる免疫細胞タイプにおいて、ワクチン接種後に一貫して遺伝子発現
が変化することを見いだした。観察されたNF-κBシグナルの増加とタイプI IFN応答の減少は、生物学的アッ
セイでさらに確認された。他の研究と同様に、ワクチン接種後28日目にSTAT2とIRF7が有意にダウンレギ
ュレートされ、I型IFN応答が損なわれていることを示唆することが分かった。彼らは、"これらのデータを
合わせると、ワクチン接種後、少なくとも28日目までに、中和抗体の生成以外に、リンパ球や単球の免疫系
が、おそらくより脆弱な状態にあることが示唆された。"と書いている。(Liuら、2021年)。
これらの著者らは、DNAを修復する能力が損なわれていることを示唆する、遺伝子発現の不穏な変化も確認
した。成長中の細胞における総転写活性の60%までが、リボソームRNA(rRNA)を生成するためのリボソ
ームDNA(rDNA)の転写に関与しています。リボソームDNAをRNAに転写する酵素は、RNAポリメラーゼ
I(Pol I)である。Pol Iはまた、rDNAの完全性を監視し、細胞の生存に影響を与える(Kakarougkasら、
2013)。RNAポリメラーゼ(RNAP)は、転写中にDNAを積極的にスキャンして、かさ高い損傷(二本鎖
切断)を見つけ、その修復の引き金を引く。真核細胞の成長過程では、Pol IによるリボソームRNAの合成が
転写の大部分を占めているため、Pol IはDNA損傷後の生存を促進します(Kakarougkas et al.) Liuら
(2021)によって同定された多くのダウンレギュレートされた遺伝子は、細胞周期、テロメア維持、およ
びPOL Iのプロモーター開口と転写の両方に関連しており、DNA修復プロセスの障害を示していた。
抑制された遺伝子セットの1つは、"セントロメアに新しいCENPA(セントロメアタンパク質A)を含むヌク
レオソームの沈着 "によるものであった。新しく合成されたCENPAは、細胞周期のテロフェイズ後期/G1
期初期にセントロメアのヌクレオソーム内に沈着する。このことは、不活化SARS-CoV-2ワクチンに対する
反応の特徴として、G1期における細胞周期の停止を指摘している。多能性胚幹細胞がG1期(複製開始前)
で停止すると、自己複製と多能性の維持が損なわれることになる(Choi et al.、2013)。
DNA修復と適応免疫に大きく関わるチェックポイントタンパク質は、BRCA1と53BP1であり、2つの主要な
修復プロセスである相同組換え(HR)とNHEJの両方を促進します(Zhang and Powell, 2005; Panier
and Boulton, 2014)。ヒト細胞を用いたin vitroの実験では、SARS-CoV-2全長スパイク糖タンパク質が
核内に入り、二本鎖切断部位へのこれら2つの修復タンパク質の動員を妨げることが具体的に示された
(Jiang and Mei、2021年)。著者らは、"メカニズム的には、スパイクタンパク質は核内に局在し、主要
なDNA修復タンパク質BRCA1および53BP1の損傷部位への動員を妨げることによって、DNA損傷修復を阻
害することがわかりました "と、その成果をまとめている。
mRNAワクチンが、DNA修復を妨害しうるもう一つのメカニズムは、miR-148を介したものです。このマイ
クロRNAは、細胞周期のG1期におけるHRをダウンレギュレートすることが示されている(Choiら、2014
)。この論文で先に述べたように、これはMishraとBanerjea(2021)による実験で、SARS-CoV-2スパイ
ク糖タンパク質合成後にヒト細胞が放出したエクソソームで見つかった2つのマイクロRNAのうちの1つであ
った。

9. 水痘・帯状疱疹の再活性化
CD8+T細胞におけるIFN受容体シグナルは、ウイルス感染に応答してエフェクター細胞およびメモリー細胞
を生成するために重要である(Kolumamら、2005)。CD8+T細胞は、感覚神経細胞における潜伏ヘルペ
ス感染の再活性化を阻止することができる(Liuら、2000)。もし、SARS-CoV-2の自然感染後ではなく、
ワクチン接種後にI型IFNシグナル伝達が障害されれば、CD8+T細胞がヘルペスを抑制する能力も障害され
るであろう。これが、ワクチンに対する反応のメカニズムなのだろうか?
帯状疱疹は、潜伏していた帯状疱疹ウイルス(HZV)の再活性化によって引き起こされる、ますます一般的
な疾患であり、小児期の水痘の原因ともなっている。Katsikas Triantafyllidisら(2021)は、システマティ
ックレビューにおいて、mRNAワクチン接種後平均5.8日で帯状疱疹が発生した91例を確認しました。因果
関係がまだ確認されていないことを認めつつ、「帯状疱疹は、おそらく医師や他の医療従事者がCOVID-19
ワクチンを接種した患者に見られると予想される症状です」(Katsikas Triantafyllidisら、2021年)。
2021年9月2日に発表された編集者への手紙の中で、Fathyら(2022)は、帯状疱疹および/または単純ヘル
ペスの再活性化の40例を含む、ワクチン関連と推定される皮膚反応672例について報告しました。これらの
症例は、米国皮膚科学会と国際皮膚科学会連盟のCOVID-19皮膚科レジストリに報告されており、特にワク
チンによる皮膚科的後遺症を追跡するために設立されたものであった。文献上では、COVID-19ワクチン接
種後の帯状疱疹再活性化の複数の追加症例報告がある(Psichogiouら、2021b;Iwanagaら、2021)。
Lladóら(2021)は、再活性化した帯状疱疹感染症の報告52件のうち51件がmRNAワクチン接種後に起こ
ったことを指摘している。帯状疱疹自体はまた、STAT2リン酸化を妨害すること及びIRF9分解を促進するこ
との両方を通じて、感染細胞におけるIFN-αシグナル伝達を妨害する(Verweijら、2015年)。
さらに、ウイルスの再活性化の事例も注目される。それは、2007年にC型肝炎ウイルス(HCV)感染を獲得
した82歳の女性に関するものです。ファイザー/バイオンテックのmRNAワクチンを接種した数日後に、黄
疸の出現とともにHCV負荷の強い上昇が起こりました。彼女はワクチン接種の3週間後に肝不全で死亡しま
した(Lensenら、2021年)。

10. 免疫性血小板減少症
免疫性血小板減少症は、自己免疫疾患の一つで、免疫系が循環血小板を攻撃する病気です。免疫性血小板減
少性紫斑病(ITP)は、麻疹、おたふくかぜ、風疹(MMR)、A型肝炎、水痘、ジフテリア、破傷風、百日
咳(DPT)、経口ポリオ、インフルエンザなどいくつかのワクチン接種と関連しています(Pericone et al,
2014)。アデノウイルスDNAベースのワクチンは、ワクチン誘発性免疫性血小板減少症(VITT)を引き起
こす可能性があることが広く認識されている一方で(Kelton et al, 2021)、生命を脅かす致命的な脳静脈
洞血栓症(Lee et al., 2021; Akiyama et al., 2021; Atoui et al., 2022; Zakaria et al., 2021)などの発生を記録する事例が発表されており、mRNAワクチンはVITTのリスクがないわけではありま せん。そのメ
カニズムは、VITT抗体が血小板第4因子(PF4)に結合して免疫複合体を形成し、血小板の活性化を誘導す
ることにあると考えられています。その後の凝固カスケードにより、脳、肺、肝臓、脚などにびまん性の微
小血栓が形成され、血小板数の劇的な低下を伴います(Kelton et al.、2021年)。ワクチンに対する反応
は、ヘパリン投与が顕著に関与しないことを除けば、ヘパリン誘発性血小板減少症(HIT)に酷似している
と言われています(Cines and Bussel, 2021)。

mRNAワクチンは、主に免疫グロブリンG(IgG)免疫応答を誘発し、IgAの誘発量は少なく(Wisnewskiら
、2021)、さらにIgMの産生量は少ない(Daneseら、2021)ことが示されている。IgG抗体の産生量は、
COVID-19の重症例で見られる反応と同等である。HITを誘発するのは、ヘパリンと複合したIgG抗体であ
る。SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質およびPF4と複合化したIgGが、mRNAワクチンに反応してVITTを
誘発する複合体であるという仮説を立てることができる。実際、スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン
(RBD)がPF4と結合することが実験的に示されている(Passarielloら、2021年)。
HIT の背後にあるメカニズムは、ヒト化マウスモデルを使用するなどして、よく研究されている。興味深い
ことに、マウス血小板ではなくヒト血小板はFcγRIIA受容体を発現し、チロシンリン酸化カスケードを通じ
てPF4/ヘパリン/IgG複合体に応答し、血小板活性化を誘導する。活性化されると、血小板は顆粒を放出し、
凝固促進性の微小粒子を生成する。また、カルシウムを取り込み、プロテインキナーゼCを活性化し、微小
血栓に凝集し、カルパインの活性化を介して細胞死カスケードを開始する。この活性化した血小板はPF4を
細胞外に放出し、さらにこのPF4がヘパリンやIgG抗体と結合して血小板活性化をさらに促進するという悪
循環を支えている。このように、FcγRIIAは疾患プロセスの中心となっています(Nevzorovaら、2019)

ヒトFcγRIIA受容体を発現するように操作されたマウスの研究により、これらのトランスジェニックマウス
は、野生型の対応するマウスよりもはるかに血小板減少症にかかりやすいことが示されている(McKenzie
ら、1999年)。血小板は、抗原を血栓に捕捉したり、免疫細胞による除去のために脾臓に運ぶことによっ
て、抗体-抗原複合体のクリアランスにおいて重要な役割を果たすことが提案されている。この過程で血小
板が急速に消費されるため、血小板数の低下(血小板減少症)が起こることは明らかである。
血小板は通常、平均寿命が5〜9日と短いため、常に骨髄で合成され、脾臓で除去されている。抗体と結合し
た血小板は、Fcγ受容体を介して活性化された後、脾臓に移動し、マクロファージによる貪食作用によって
捕捉・除去される(Crow and Lazarus, 2003)。体内の全血小板の3分の1は脾臓に存在する。mRNAワク
チンは、腕の筋肉の注射部位に最初に引き寄せられた免疫細胞によって脾臓に運ばれるので、脾臓の樹状細
胞がスパイクタンパク質を合成して、スパイク糖タンパク質を含むエクソソームを放出する機会が非常に多
いのである。脾臓でP4F/IgG/スパイク蛋白複合体が形成された後の血小板活性化が、毒性のあるスパイク糖
蛋白を除去しようとするメカニズムの一部であると推測することができる。
SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質に曝露したヒト細胞が放出するエクソソームで高発現する2つのマイク
ロRNAのうちの1つがmiR-148aであることは先に述べた。 miR-148aは血小板上のFcγRIA発現調節に中心
的役割を果たすタンパク質の発現抑制することが実験で明らかにされている。このタンパク質はT-cell
ubiquitin ligand-2 (TULA-2) と呼ばれ、血小板のFcγ受容体の活性を特異的に阻害する。miR-148aは
TULA-2 mRNAを標的として、その発現を低下させる。したがって、ワクチンによってSARS-CoV-2スパイ
ク糖タンパク質を合成せざるを得なくなったマクロファージが放出するエクソソームに存在するmiR-148a
は、スパイク糖タンパク質抗原とスパイク糖タンパク質に対して作られたIgG抗体が形成する免疫複合体に
対して、血小板減少のリスクを高める働きをします。

11. PPAR-α、スルファチドと肝疾患
すでに述べたように、MishraとBanerjeaによる実験(2021)では、SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質が
、IRF9合成を特異的に妨害するマイクロRNAを含むエクソソームの放出を誘導することが証明された。この
セクションでは、IRF9の抑制の結果の1つが、核内受容体ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α(PPAR-α
)を介した、肝臓でのスルファチドの合成の減少であろうことを示すことにする。
スルファチドは、主に肝臓から合成・分泌される哺乳類血清スフィンゴ糖脂質である(Lu et al.、2019)
。それらは体内で唯一のスルホン化スフィンゴ糖脂質である。スルファチドは、セラミドのガラクトセレブ
ロシドへの変換とその後の硫酸化を含む2段階のプロセスで形成されます。スルファチドは、血小板、赤血
球およびリンパ球の表面に発現している。血清スルファチドは、抗凝固作用と抗血小板活性化作用の両方の
機能を発揮している。スルファチドを合成する肝臓の酵素、セレブロシドスルホトランスフェラーゼは、特
にマウスのPPAR-αの活性化によって誘導されることが分かっています(Kimura et al.、2012)。したがっ
て、PPAR-αの発現が低下するとスルファチド欠乏症になる。
PPAR-αリガンドは抗炎症作用や抗線維化作用を示すが、PPAR-αの欠損は肝脂肪症、脂肪肝炎、脂肪線維症
、肝癌を引き起こす(Wang et al.、2020b)。2019年、日本の研究チームによって、PPAR-αの遺伝子に
欠陥のあるマウスを使った実験が行われました(Lu et al.、2019)。これらのマウスは、高コレステロー
ル食を与えると、凝固因子のレベルの上昇とともに、過剰なトリグリセリドの蓄積と肝臓での炎症および酸
化ストレスの悪化を引き起こしやすくなりました。また、肝臓と血清中のスルファチドが減少していること
も確認された。著者らは、コレステロール過多は、肝脂質代謝異常と酸化ストレスに続いて、血栓症を促進
することによって、部分的に毒性を発揮していると仮定している。PPAR-αは、肝疾患の改善効果に加え、
凝固因子の転写調節やスルファチド合成のアップレギュレーションを通じて、これらの毒性作用を減弱させ
ることができることを明らかにした。PPAR-αを活性化することを目的としたフィブラート薬などの治療法
は、高コレステロール食によって引き起こされる心血管疾患を予防する可能性があることを提案した。
トレーサー研究では、mRNAワクチンからのmRNAは肝臓や脾臓に優先的に移行し、他の臓器よりも高い濃
度に達することが示されています(Bahlら、2017)。したがって、ワクチンによって肝臓のIRF9が抑制さ
れる可能性があります。IRF9は肝細胞で高発現し、そこでPPAR-αと相互作用し、PPAR-αの標的遺伝子を
活性化する。IRF9ノックアウトマウスの研究では、このマウスに高脂肪食を与えると、脂肪沈着と肝インス
リン抵抗性が生じることが示された。一方、アデノウイルスによる肝IRF9の過剰発現により、肥満マウスで
はインスリン感受性が改善し、脂肪症と炎症が改善した(Wangら、2013年)。
研究文献における複数の症例報告は、mRNAワクチン後の肝障害を記述しています(Zin Tunら、2021年、
Dumortiera、2022年、Mannら、2021年)。これらの結果につながるもっともらしい要因は、IRF9のダウ
ンレギュレーションを通じたPPAR-αの抑制、およびそれに続く肝臓でのスルファチド合成の減少である。

12. ギラン・バレー症候群と神経損傷症候群
GBS は、長期にわたる罹患率と有意な死亡リスクを伴う急性の炎症性脱髄性神経障害である (Cr é ange,
2000)。この疾患は、炎症性サイトカインの放出に伴う、神経に対する自己免疫攻撃を伴う。
GBSは、しばしばスルファチドおよび他のスフィンゴ脂質に対する自己抗体と関連している(Ilyasら、
1991)。活性化T細胞は、マクロファージによる抗原提示に反応してサイトカインを産生し、これらのサイ
トカインは、エピトープの拡散を通じて自己抗体産生を誘導することができる(Vanderlugt and Miller,
2002)。そして、この抗体は補体の活性化を誘導し、脱髄や軸索損傷を引き起こし、末梢神経細胞の重篤
な傷害につながる(Kuwahara and Kusunoki, 2018)。SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質は、スルファ
チドの硫酸化ガラクトースに似た硫酸化アミノ糖複合体であるヘパラン硫酸に結合することが示されている
(Kalra and Kandimalla, 2021)。したがって、スパイク糖タンパク質もスルファチドに結合し、これが
スパイク糖タンパク質-スルファチド複合体に対する免疫反応の引き金になっている可能性が考えられる。
前節で述べたように、IRF9の抑制によって肝臓でのスルファチド合成が損なわれると、やがて全身的なスル
ファチド欠乏症になる。スルファチドの欠乏は、脳や神経系に大きな影響を与える可能性がある。ミエリン
鞘に含まれるガラクト脂質の20%はスルファチドである。スルファチドは神経系の主要成分であり、末梢神
経系と中枢神経系の両方でミエリン鞘に特に高濃度に含まれています。スルファチドの欠乏は、GBSの一般
的な症状である筋力低下、振戦、運動失調を引き起こします(本家、2013年)。脳のミクログリアとアス
トロサイトを介した慢性神経炎症は、脳内スルファチドの劇的な喪失をもたらし、脳内スルファチドの欠乏
はアルツハイマー病の大きな特徴である(Qiu et al, 2021)。セラミドからスルファチドを合成する能力に
欠陥があるマウスは、加齢に伴い軸索の健康を維持する能力に障害が見られるようになる。時間の経過とと
もに、彼らはミエリン鞘が冗長で、圧縮されず、変性し、また、軸索のランビエの節の構造が悪化し、機能
的に有能な軸索接合部の喪失を引き起こす(Marcusら、2006)。
アンジオテンシンII(Ang II)は、心血管疾患に対する深い影響に加え、神経変性疾患につながる脳内の炎
症にも関与している(Lanz.et al., 2010)。SARS-CoV-2のスパイク糖タンパク質には、SARS-CoVには
ない独特のfurin切断部位があり、細胞外酵素furinがスパイク糖タンパク質のS1セグメントを切り離して循
環中に放出する(Letarovら、2021年)。S1は、マウスの血液脳関門を通過することが示されている
(Rheaら、2021年)。S1は、ACE2受容体に結合し、受容体を無力化する受容体結合ドメインを含んでい
る。ACE2受容体のシグナル伝達が低下すると、Ang II合成が増加する。脳の神経細胞はACE2受容体を持っ
ており、スパイク糖タンパク質を含むエクソソームやワクチン中のナノ粒子を取り込んだスパイク糖タンパ
ク質産生細胞から放出されるS1によって破壊されやすいと考えられる。Ang IIは、脳の室傍核内で、ミクロ
グリアにおけるTLR4を介したシグナル伝達を増強し、ミクログリアの活性化を誘導し、組織損傷につなが
る活性酸素の産生を増加させる(Rodriguez-Perezら、2015年)。
Ang IIレベルの上昇は、視神経の神経変性の原因因子であり、視神経炎を引き起こし、重度の不可逆的な視
覚喪失をもたらす(Guo et al.、2017)。複数の症例報告では、COVID-19のmRNAワクチン接種直後に視
神経症が出現した例が記載されています(Maleki, 2021; Barone et al.、2021)。他の衰弱性神経疾患も
ワクチン接種直後に出現しており、そこでは因果関係が疑われています。ヨーロッパを拠点とした、
COVID-19ワクチン接種後の神経症状を追跡した事例では、ワクチン接種後中央値11日以内に発症した21
症例が確認されました。症例は、脳静脈洞血栓症、神経系脱髄疾患、炎症性末梢神経障害、筋炎、筋無力症
、辺縁系脳炎、巨大細胞動脈炎など多様な診断名でした(Kaulenら、2021年)。Khayat-Khoeiら(2021
)は、1回目または2回目のmRNAワクチン接種後21日以内に脱髄疾患を呈した、年齢24〜64歳の患者7人
のケースシリーズを記述している。4人は(コントロールされた)MSの既往があり、3人は以前は健康であ
った。

難聴や耳鳴りもCOVID-19の副作用としてよく知られている。ある事例では、難聴、前庭機能障害、耳鳴り
などの視聴覚症状に悩まされた10人のCOVID-19患者が対象となった(Jeongら、2021年)。著者らは、
ヒト内耳組織がACE2、フリンおよび膜貫通型プロテアーゼセリン2(TMPRSS2)を発現し、ウイルスの侵
入を促進することを明らかにした。また、SARS-CoV-2が特定のヒト内耳細胞型に感染することも明らかに
した。
SARS-CoV-2ウイルスが耳に感染する可能性を評価した別の研究では、マウスの中耳と内耳のさまざまな種
類の細胞で、受容体ACE2、酵素furin、TM-PRSS2の発現を特異的に調査した。その結果、ACE2とfurinは
「耳管、中耳腔、蝸牛にびまん性に存在し、これらの組織がSARS-CoV-2感染に感受性があることを示唆し
ている」ことがわかった。(浦中ら、2021年)。耳鳴りは、Ang IIのレベル上昇によって誘発される高血圧と
正の相関があります(Rodrigues Figueiredo et al, 2016)。
頭痛は、COVID-19 mRNAワクチンの非常に一般的な副反応であり、特に、既に頭痛にかかりやすい人々に
とって重要なものです。171名の参加者を対象としたアンケートに基づく研究では、頭痛の発生率は1回目
のワクチン接種後20.5%であり、2回目の接種後45.6%に上昇することがわかりました(関口ら、2021年
)。事例研究では、37歳の女性が2回目のファイザー/バイオニックmRNAワクチン接種後、11日間続く衰
弱性片頭痛発作に苦しんでいることが紹介されています(Consoli et al.、2021年)。
片頭痛の治療には、補助療法としてステロイドが用いられることが多い(Huang et al.、2013)。デキサ
メタゾンなどのステロイドは、ステロイド受容体を介して肝臓のPPAR-α受容体を刺激するため、IRF9抑制
の効果を相殺する(Lemberger et al.、1994)。片頭痛の起源に関する理論には、脳幹、主に三叉神経に
おける感覚入力の処理の変化が含まれている(Dodick and Silberstein, 2006)。三叉神経は脳幹の迷走神
経に近接しているため、スパイク糖タンパク質を運ぶエクソソームが迷走神経ルートを通じて容易に到達す
る可能性がある。磁気共鳴画像診断により、異常な微細構造と脱髄を反映する三叉神経の構造変化が、片頭
痛を頻繁に起こす人の特徴であることが明らかになっている(Mungovenら、2020年)。SARS-CoV-2感
染またはmRNAワクチン接種のいずれかに関連する要因として、SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質の
ACE2受容体阻害による脳幹のAng IIの過剰レベルが考えられる。ACE阻害剤とAng II受容体拮抗剤は、片
頭痛の適応外治療薬として普及している(Tronvikら、2003;NandhaとSingh、2012)。したがって、片
頭痛は、スパイク糖タンパク質によるACE2受容体の破壊と、ミクログリアの炎症反応とスルファチドの喪
失による重要な顔面神経を覆うミエリン鞘の破壊の両方から生じる可能性がある。そのスパイク糖タンパク
質の源は、外因性か内因性かのどちらかである可能性がある。

13. ベル麻痺
ベル麻痺は、片側顔面神経麻痺を引き起こす一般的な脳神経障害である。第III相臨床試験でも、ベル麻痺が
目立ち、プラセボ群の1例のみに対し、治療群では7例が出現しました(FDA, 2021a; FDA, 2021b)。文
献に報告されている事例では、36歳の男性がワクチン接種の1日後に左腕の脱力感が生じ、その後数日間で
腕のしびれや麻痺に進行し、その後ベル麻痺の症状が現れたというものです。ベル麻痺の原因として、被殻
神経節を中心とした単純ヘルペスウイルス感染の再活性化がよく知られています(Eviston et al.、2015)
。これは、順番に、I型IFNシグナル伝達の乱れによって引き起こされる可能性があります。

14. 心筋炎
COVID-19ワクチンが心筋炎と心膜炎を引き起こし、特に50歳以下の男性でリスクが高まるという事実に、
多くのメディアの注目が集まっている(Simoneら、2021年;Jainら、2021年)。SARS-CoV-2のスパイ
ク糖タンパク質は、毛細血管や心筋細胞を支える心臓周皮細胞を傷害することが実証されています(Avolio
ら、2020年)。心筋炎は血小板の活性化と関連しているので、これはワクチンに対する反応における1つの
要因となり得る(Weikert.ら、2002年)。しかし、もう1つの要因は、mRNAナノ粒子を取り込んだマクロ
ファージが放出するエクソソームと、そのエクソソームで見つかった特定のマイクロRNAに関連している可
能性がある。
重症のCOVID-19疾患を患う患者を対象とした研究では、インフルエンザ患者および健常対照者と比較して
、循環しているマイクロRNAの発現を具体的に調べた。COVID-19に関連して一貫して発現が上昇したマイ
クロRNAの1つはmiR-155であり、著者らは、これが慢性心筋障害と炎症の予測因子となる可能性を示唆し
た。一方、インフルエンザ感染はmiR-155の発現上昇と関連していなかった。彼らはこう結論づけた。"我
々の研究では、COVID-19患者と心血管疾患およびそれぞれのバイオマーカーとの強い関連を示す、
COVID-19患者における心臓関連miR[マイクロRNA]のレベルの有意な変化を確認した" (Garg et al.,
2021)と述べた。
300人の心血管疾患患者と健康な対照者を比較した研究では、対照者と比較して、患者のmiR-155の循環レ
ベルが統計的に有意に増加したことが示されました。さらに、(Gensiniスコアによる)動脈の収縮がより
強い人は、病状の軽い人よりもレベルが高かった(Qiu and Ma, 2018)。
重要なことは、エクソソームが心疾患と関連した炎症に関与していることである。心筋梗塞の際、心筋内の
マクロファージでmiR-155が急激に発現上昇し、エクソソームとして細胞外環境へ放出される。このエクソ
ソームは線維芽細胞に運ばれ、miR-155は線維芽細胞において、炎症から保護し線維芽細胞の増殖を促進す
るタンパク質をダウンレギュレートする。その結果、障害が発生し、心破裂に至る(Wang et al.、2017b
)。
SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質のS1セグメントがfurinによって切断され、循環中に放出されることは
すでに説明したとおりです。これは、受容体結合ドメイン(RBD)を介してACE2受容体に結合し、その機
能を阻害する。ACE2はAngIIを分解するため、ACE2を無効化するとAngIIの過剰発現に直結し、心血管疾
患へのリスクがさらに高まります。AngIIによる血管収縮は、冠動脈閉塞がない場合でも、永続的な心筋損
傷を引き起こす独立したメカニズムである。AngIIによる心筋の急激な収縮が繰り返されると、最終的には
心不全や突然死に至る可能性があります(Gavras and Gavras, 2002)。COVID-19ワクチン接種による致
死例が報告されている(Choiら、2021;Vermaら、2021)。
ACE2の抑制は、オリジナルのSARS-CoVウイルスに関する研究において既に見られていた。SARS-CoVに
屈した患者の剖検研究により、心臓の損傷を促進する上でACE2阻害が重要な役割を担っていることが明ら
かになった。SARS-CoVウイルスRNAは、死亡した患者から採取した20の剖検されたヒト心臓サンプルの
35%で検出された。心臓がSARS-CoVに感染した患者では、心筋障害に関連したマクロファージ浸潤の著し
い増大が見られた。重要なことは、心臓におけるSARS-CoVの存在が、ACE2タンパク質の発現の著しい低
下と関連していたことである(Oudit et al.)

15. ワクチン有害事象報告システム(VAERS)に関する考察
食品医薬品局(FDA)のワクチン有害事象報告システム(VAERS)は、不完全ではありますが、ワクチンに
対する潜在的な有害反応を特定するための貴重なリソースです。CDCとFDAの協力により設立された
VAERSは、「米国で認可されたワクチンの安全性に問題がある可能性を検出するための全国的な早期警告シ
ステム」です。CDCによれば、「ワクチンの安全性に問題がある可能性を示すような、異常な、あるいは予
期せぬ有害事象報告のパターンを検出するのに特に有用」だそうです。
(https://vaers.hhs.gov/about.html) CDCでさえ、VAERSに報告された有害事象は「実際の有害事象のご
く一部」に過ぎないことを認識しています(Vaers Home, 2021)。広く引用された報告書では、VAERSに
報告されるワクチン関連の有害事象は全体の1%未満であると指摘されています(Lazarus et al.、2010)
。しかし、その主張には引用がないので根拠は不明です。Rose(2021)は、VAERSのデータをより高度に
分析し、31倍もの過少報告の推定値を発表しています(Rose, 2021)。過少報告を正確に判断することは
不可能であるが、利用可能な証拠は、過少報告が非常に強くVAERSデータを特徴づけていることである。以
下に紹介する情報は、そのような観点から理解されるべきである。
VAERSでmRNAワクチン接種の副作用を示す「シグナル」を検索する際、VAERSへの報告はワクチン接種
との因果関係を証明するものではないことを認めます。しかし,本論文で述べた因果関係の経路と,ワクチ
ン接種と報告された有害事象の間に強い時間的関連があることから,因果関係の可能性はより強くなってい
る.mRNA注射関連のAEは、60%近くが注射後48時間以内に発生しています
(https://medalerts.org/vaersdb/findfield.php?
TABLE=ON&GROUP1=ONS&EVENTS=ON&VAX=COVID19&VAXTYPES=COVID-19&STATE=NOTFR)

VAERSデータの解析については、2つの重要な注意点があります。第一は、VAERSは医療従事者だけでなく
、一般の方からの報告も受け付けていることです。一般市民は、症状を適切に評価し、VAERSに登録する価
値があるかどうかを判断するのに必要なスキルを持ち合わせていない可能性があります。2 つ目の注意点は
、VAERS への一般公開により、反ワクチン活動家が、AE リスクの誇張のために虚偽の報告 を行う可能性
があることである。
先に挙げた死亡例の中間解析では、解析した報告の 67%で、医療サービス従事者が VAERS 報告者であっ
た(Nandha and Singh, 2012)。これは、VAERS 報告の大部分が、一般人ではなく医療従事者によって
提出されていることを示唆している。この結果は、反ワクチン活動家が過剰な数のワクチン傷害の報告を提
出しているという考えも否定するものです。
このセクションで報告されているすべてのデータは、オンラインリソース、
http://wonder.cdc.gov/vaers.html を照会することによって得られたものです。VAERSの31年の歴史の
中で、2022年2月3日まで、何らかのワクチンに関連して「症状」として報告された死亡例は合計10,321件
で、そのうちの8,241件(80%)はCOVID-19ワクチンと関連していた。重要なのは、2021年6月時点で
COVID-19 VAERS報告された死亡例のうち、ワクチン接種が原因として除外できたのはわずか14%だった
ことです(McLachlanら、2021年)。このことは、これらの前例のないワクチンが、より伝統的なワクチ
ンで見られるものをはるかに超える、異常な毒性のメカニズムを示すことを強く示唆しています。
我々は、COVID-19ワクチンに関連する有害事象の重要性を特徴付ける妥当な方法は、2021年に受けた事
象に焦点を当て、COVID-19ワクチンに関連する事象の「SYMPTOM」欄のカウントを、同じ年のすべての
ワクチンの同じ症状の総カウントと比較することだと判断しました。2021年にVAERSで報告された
COVID-19ワクチンに関連する事象は合計で737,689件であり、同年に報告されたあらゆるワクチンの総症
例の93%に相当する衝撃的な結果となりました。COVID-19ワクチンの一部はmRNA技術ではなくDNAベ
クター技術に基づいていることは認識していますが、このクラス(つまりジョンソン&ジョンソンのワクチ
ン)はCOVID-19報告の9%未満であり、その反応プロファイルは他のすべてのワクチンよりもmRNAワク
チンのそれにはるかに似ていることは間違いありません。
COVID-19注射の有害事象報告の総数は、Rose(2021)が示すように、過去のすべての年間ワクチンの有
害事象報告を合わせた累積数をはるかに上回っています。比較対象としては、インフルエンザワクチンがよ
いでしょう。mRNAワクチンのプロトコルは2回の接種を要求しており、多くの人がブースターショットも
受けるように説得されたことを考えると、COVID-19ワクチンの接種数が他のワクチンと比較して多いこと
は明らかです。実際に、副反応の発生確率がインフルエンザワクチンと同様であれば、2021年の副反応の
何パーセントがCOVID-19ワクチンに関連すると予想されるかを推定することができます。CDCは、2021
年に米国人口の52%がインフルエンザの予防接種を受けたと伝えています。USAFactsのウェブサイトでは
、COVID-19ワクチンを1回、2回、3回接種した米国人口の割合を時間の関数として示しています(参照:
https://usafacts.org/visualizations/covid-vaccine-tracker-states/)。2021年12月30日の数字は、1回
接種が73%、完全接種が62%、ブースト接種が21%となっています。これは、COVID-19ワクチンの総投
与数として、人口の156%に相当します。これはインフルエンザ予防接種のちょうど3倍のコビドワクチン
の数です。
VAERSから、2021年からの米国限定VAERSデータについて、COVID-19ワクチンに関連する副反応の総数
、インフルエンザワクチンに関連する総数、すべてのワクチンに関連する総数を簡単に取得することができ
ます。これらは次のように出てきます。COVID-19です。737,587人、FLU:9,124人、ALL: 792,935. ま
ず、報告された事象の93%がCOVID-19ワクチンとの関連であることが観察されます。COVID-19の件数を
削除して、インフルエンザの件数の3倍で置き換えると(COVID-19のワクチンは3倍の頻度で投与されてい
るので)、COVID-19は全イベントの32.6%を占めるはずであり、実際の結果である93%と比較できるこ
とが判ります。また、COVID-19ワクチンで他のすべてのワクチンと比較して93%以上の頻度で現れる事象
は、これらのワクチンの潜在的な毒性効果として特に重要であると結論づけることができます。最後に、
COVID-19ワクチンの副反応がインフルエンザワクチンと同等である場合に予想される報告数の27倍である
ことがわかります。

15.1. 神経損傷および迷走神経の関与を示す VAERS データ
表1は、身体の様々な主要神経、特に頭部の神経の炎症または損傷に関連し得る、VAERSにおける多くの症
状の一覧である。驚くべきことに、COVID-19ワクチンは、これらの衰弱状態にそれぞれ関連する2021年
の報告の96から98%を占めていました。迷走神経刺激または損傷の一般的な症状である吐き気または嘔吐
の症例が10万件近くあった(Babic and Browning, 2014)。COVID-19ワクチンに関連する14,701例の
失神は、迷走神経機能障害の確立された特徴である失神の全例の96.3%を占めました(Fentonら、2000年
)。アノスミア(嗅覚障害)は3,657例あり、腕に注射されたSARS-CoV-2のスパイク糖タンパク質が嗅神
経に到達したことが明確に示された。呼吸困難(息切れ)は肺の迷走神経障害と関係があり、2021年の
COVID-19ワクチンと関連した呼吸困難は39,551件あった。

表1. 米国に限定したVAERSで報告された、関連する主要神経の炎症に起因すると考えられる各種副作用の
2021年の症状数で、COVID-19ワクチンと全ワクチンの合計数を示したものです。

症状 炎症した神経 Covid-19 ワクチン 全ワクチン 割合 COVID-19
無嗅覚 嗅神経 3,657 3,677 99.5
耳鳴り 前庭・蝸牛神経 13,275 13,522 98.2
聴覚障害 蝸牛 2,895 3,033 95.5
ベル麻痺・顔面麻痺 顔面神経 5,881 6,129 96.0
めまい 前庭神経 7,638 7,819 97.7
片頭痛 三叉神経 8,872 9,059 97.9
発声障害 舌咽頭神経 1,692 1,751 96.6
嚥下障害 数種の下位脳神経 4,711 4,835 97.4
吐き気迷走神経 69,121 71,275 97.0
嘔吐 迷走神経 27,885 28,955 96.3
呼吸困難 迷走神経 39,551 40,387 97.9
失神 迷走神経 14,701 15,268 96.3
徐脈性迷走神経 673 699 96.3
合計 -- 200,552 206,409 97.2

これらのイベントを合計すると、2021年のあらゆるワクチンに関連する全エントリーの97.2%に相当する
200,000件以上のイベントが追加されます。これは、2021年に記載されたCOVID-19ワクチンに関連する
全イベントの27.2%という実質的な数字でもあります。

15.2. 心臓と肝臓に関する VAERS データ
この論文では、mRNA ワクチンの影響が予想される臓器として、心臓と肝臓の両方を特定し ています。
VAERSデータベースは、両方の臓器について強いシグナルを示している。表2は、心筋炎、逮捕(心停止、
心肺停止、洞停止)、不整脈(上室性、結節性、洞性、頻脈性不整脈、心室性不整脈を含む)、心筋梗塞(
急性、沈黙を含む)、心不全(急性、慢性、鬱血性含む)など心臓の主要障害に関する2021年の統計であ
る。これらの心臓の症状に関連するCOVID-19のイベントは全部で8,090件あり、2021年のこれらの症状に
対するすべてのワクチンのイベントのほぼ98%を占めています。

表2. VAERSで報告された症状の数、米国人口に限定して、2021年の心臓の様々な障害について、
COVID-19ワクチンと全ワクチンの総カウントを表示したもの。

症状 Covid-19ワクチン 全ワクチン 割合 COVID-19
心筋炎 2,322 2,361 98.3
心不全 1,319 1,371 96.2
不整脈 1,069 1,087 98.3
心筋梗塞 2,224 2,272 97.9
心不全 1,156 1,190 97.1
合計 8,090 8,281 97.7
VAERSでは、肝障害に関連するすべての症状を見つけることは困難ですが、注目すべき十分な数があり、明
らかに重篤な肝障害を示すものを選びました。表3に示すように、COVID-19ワクチンのこれらのカテゴリ
ーのイベントは全部で731件あり、2021年のあらゆるワクチンとこれらの症状を結びつける全事例の97%
以上に相当します。

表3. 米国人口に限定したVAERSで報告された症状の数、2021年の肝臓疾患の様々な指標について、
COVID-19ワクチンと全ワクチンの総カウントを示す。

症状 Covid-19 ワクチン 全ワクチン 割合 COVID-19
肝障害 83 87 95.4
[薬物性】肝障害 65 65 100
[急性)肝障害 86 88 97.7
肝がん [転移性] 12 12 100
肝硬変 67 69 97.1
肝嚢胞(かんのうほう) 33 34 97.0
肝機能検査値上昇 238 245 97.1
肝機能検査異常 90 94 95.7
肝機能異常 34 34 100
肝血管腫 10 10 100
肝膿瘍 7 7 100
肝移植 6 6 100
合計 731 751 97.3

15.3. 血栓症に関連するVAERSデータ
VAERSにおける血栓症に関する症状は、動脈と静脈の別で78件であった。表4は、最も件数の多い9つの症
状で、合計7,356件の事象が発生している。血栓症、深部静脈血栓症、肺血栓症の3つの症状について、発
症間隔を調べたところ、いずれも発症間隔(接種後時間)が15〜30日の範囲に急激なピークを持つことが
わかった。これは、命にかかわる疾患である肺塞栓症が、同じく15〜30日の時間帯に急激なピークを持つ
ことと重なります。これら9つの血栓症状について、2021年から無作為に抽出すると、98.7%の確率でコビ
ドワクチンが他のワクチンと対照的であることがわかります。血栓が肺に移動することで生命を脅かす肺塞
栓症は、98.8%とやや高い確率で、COVID-19では3,100件がリストアップされています。

表4. 米国人口に限定したVAERSで報告された2021年の各種特定タイプの血栓症の症状数で、COVID-19ワ
クチンと全ワクチンの合計数を示す。関連性の高い症状である肺塞栓症も示しています。

症状 COVID-19ワクチン 全ワクチン 割合 COVID-19
血栓症 3,899 3,951 98.7
深部静脈血栓症 2,275 2,297 99.0
肺血栓症 631 646 97.7
脳血栓症 211 215 98.1
門脈血栓症 89 90 98.9
表在静脈血栓症 81 81 100
末梢動脈血栓症 74 74 100
腸間膜静脈血栓症 55 56 98.2
静脈血栓症 41 41 100
合計 7,356 7,451 98.7
肺塞栓症 3,100 3,137 98.8

15.4. 神経変性疾患に関連する VAERS データ
表 5 は、神経変性疾患と関連するいくつかの症状についての結果を示している。運動能力の低下は、パーキ
ンソン病によって引き起こされる可能性があり、2021とCOVID-19ワクチンについて8,975件という驚くべ
き結果が記載されています。アルツハイマー病やパーキンソン病は、通常、発症までに数十年かかる病気で
あり、通常であれば、ワクチンは関係ないと考えるだろう。数は少ないですが、VAERSでの症例はほとんど
がCOVID-19ワクチンとの関連です。迷走神経の表にもあるアノスミアは、パーキンソン病の初期症状とし
て知られており、SARS-CoV-2感染の特徴としてもよく知られているため、特に興味深いものです。アノス
ミアを症状とする症例の99.5%がCOVID-19ワクチンと関連していたのです。全体として、この表の症状は
、ほぼ95%の確率でCOVID-19ワクチンと関連していました。

表5. VAERSで報告された症状の数、米国人口に限定して、2021年の神経変性疾患に関連する様々な障害に
ついて、COVID-19ワクチンとすべてのワクチンについての総カウントを示す。

症状 COVID-19ワクチン 全ワクチン 割合 COVID-19
アルツハイマー型認知症 37 39 94.9
パーキンソン症状 83 89 93.3
記憶障害 1,681 1,720 97.7
アノスミア 3,657 3,677 99.5
移動能力低下 8,975 9,743 92.1
認知機能障害 779 815 92.1
合計 15,212 16,083 94.6

15.5. 癌に関する VAERS シグナル
がんは、細胞における最初の悪性形質転換から臨床的に認識される病態の発現まで、数ヶ月またはより一般
的には数年かけて進行すると一般に理解されている疾患である。有害事象のVAERS報告は、主にワクチン接
種後の最初の1ヶ月、あるいは最初の数日間に起こっているので(ローズ、2021)、ワクチン後のがんの進
行の加速は、認識しにくいシグナルであると思われます。さらに、ほとんどの人は、がんがワクチンによっ
て引き起こされる有害事象であるとは思っていないため、ワクチン接種後すぐにがんが発症しても報告を入
力することができないのです。しかし、論文で述べたように、もしmRNAワクチン接種によって、がん遺伝
子制御、細胞周期制御、アポトーシスの制御異常が広く起こっているとすれば、VAERS報告は、たとえ数が
少なくても、他のワクチンに比べて、がんの報告の増加を反映するはずである。SARS-CoV-2スパイクタン
パク質によるDNA修復機構の障害をin vitro研究で証明した実験は、ワクチンがDNA変異の速度を加速し、
がんリスクを増加させるという説得力のある証拠を提供している(Jiang and Mei, 2021)。
VAERSにおけるがんリスク増加の証拠の分析について、我々は2つのやや異なるアプローチに焦点を当てた
。1つは、表6の結果に代表されるように、明らかにがんに関連するキーワード、すなわち「がん」「リンパ
腫」「白血病」「転移」「がん腫」「新生物」を含むすべての用語を集計することであった。全体として、

これらの用語をCOVID-19ワクチンと関連付ける項目を1,474件発見し、その年のあらゆるワクチンに関す
るこれらの用語の全項目の96%に相当しました。

表6. VAERSで報告された症状数、米国人口に限定、2021年、様々な癌関連用語、COVID-19ワクチンと全
ワクチンの総カウントを示す。

症状数 COVID-19ワクチン数 全ワクチン数 パーセント COVID-19
がん 396 403 98.3
リンパ腫 144 153 94.1
白血病 155 161 96.3
転移性・転移巣 175 179 97.8
癌 176 187 94.1
新生物 428 452 94.7
合計 1,474 1,535 96.0

補足すると、表7に示すように、乳房、前立腺、膀胱、大腸、脳、肺、膵臓、卵巣という特定の臓器の癌に
関わる用語を探した。いずれも数は少ないが、圧倒的に多いのは乳がん(246件)で、2番目に多い肺がん
の4倍近い件数がヒットしている。膵臓がん、卵巣がん、膀胱がんはすべてCOVID-19ワクチンとの関連が
あり、他のワクチンは0件であった。合わせて、COVID-19ワクチンと関連する特定臓器のがんの症例を
534件集計し、2021年のあらゆるワクチンの全症例の97.3%を占めた。

表7. VAERSで報告された症状数、米国人口に限定、2021年の特定臓器の癌、COVID-19ワクチンと全ワク
チンの総カウントを示す。

症状数 COVID-19ワクチン数 全ワクチン数 パーセント COVID-19
乳がん 246 254 96.8
246 254 96.8 前立腺がん 50 52 96.2
膀胱がん 30 30 100
大腸がん 40 41 97.6
脳腫瘍 53 55 96.4
肺がん 64 66 97.0
膵臓癌 24 24 100
24 24 100 卵巣癌 27 27 100
合計 534 549 97.3

16. 結論
SARS-CoV-2に対するmRNAワクチン接種の安全性と有効性については、米国および世界中の公衆衛生装置
から揺るぎないメッセージが発信されてきた。Günter Kampfが最近Lancet Regional Healthに寄せた手紙
(2021b)に示されるように、その有効性はますます疑わしくなっている。Kampfは、ワクチン接種者がワ
クチン未接種者と同じように病気を広げる可能性が出てきたことを示すデータを提供した。彼はこう結論づ
けた。"公衆衛生管理策について決定する際に、ワクチン接種者を可能かつ関連性のある感染源として無視
することは、重大な過失であると思われる。" さらに、mRNA遺伝子ワクチンの中期および長期の副作用を
評価するための第I、II、III相試験が不十分であったため、被接種者の自然免疫に対する抑制的な影響につい
て誤解を招いた可能性がある。
この論文では、これらのワクチン接種の安全性プロファイルの3つの非常に重要な側面に注意を喚起してい
る。第一は、主にIFN-αとそれに関連するシグナル伝達カスケードを抑制することによって、自然免疫を破
壊することが広く報告されていることである。この抑制は、潜在的なウイルス感染の再活性化や将来の感染
に効果的に対処する能力の低下など、さまざまな影響を及ぼす。第二に、細胞内で遺伝的に引き起こされる
悪性形質転換を予防・検出するシステムの調節がうまくいかず、その結果、ワクチン接種がこうした形質転
換を促進する可能性がある。第三に、mRNAワクチン接種は、エキソソームによる細胞内コミュニケーショ
ンを阻害し、スパイク糖タンパク質のmRNAを取り込んだ細胞が、スパイク糖タンパク質を運ぶエキソソー
ムを大量に産生し、深刻な炎症症状を引き起こす可能性があることである。これらの可能性のいずれかが完
全に実現されれば、世界中の何十億という人々に甚大な影響を与え、医療制度が直面する短期的および長期
的な疾病負担に貢献する可能性がある。
現在、mRNAの翻訳調節およびストレス顆粒を介したクリアランスにおけるG4の複数の役割に関する認識が
急速に高まっていることから、コドン最適化の結果としてGC含有量が濃縮されることによるpG4の増加は、
未知ではあるがおそらく広範囲に及ぶ影響をもたらすと考えられる。ワクチンにおけるこれらのコンストラ
クトの安全性については、暗号化された発現を同定するための質量分析、RNAおよびDNA結合タンパク質の
必須活性を妨害または干渉する可能性を評価するための免疫沈降研究など、特定の分析的評価が緊急に必要
である。

この論文で概説された潜在的な病理学的影響の範囲を決定するために、さらなる研究を行うことが不可欠で
ある。潜在的な付随的被害による人体への影響を詳細に分析することなく,これらのワクチン接種を公衆衛
生キャンペーンの一環とみなすことは現実的ではない.VAERSやその他のモニタリングシステムは,我々が
概説したmRNAワクチン接種の健康影響に関連するシグナルを検出できるように最適化されるべきである.
ハーバード・ピルグリム・ヘルスケア社の研究に記載されているが、残念ながらCDCのサポートを受けてい
ないアップグレードされたVAERSモニタリングシステムは、この点で貴重なスタートとなると考えている(
Lazarus et al.)

SARS-CoV-2 mRNAワクチンを注射された人の数が多いことと、私たちが述べた幅広い有害事象を考える
と、結局のところ、何十億もの生命が危険にさらされる可能性があるのである。我々は、公衆衛生機関に対
し、この論文で論じた問題が公衆衛生に関係ない理由を根拠を持って示すこと、あるいは関係あることを認
め、それに従って行動することを求める。さらに、我々は、すべての個人が、この情報を判断材料として、
自分自身の健康管理を決定することを奨励する。

著者の貢献
S.S.、G.N.、A.K.はいずれも原案の執筆に大きく貢献した。P.M.は編集の修正に参加した。

資金提供
本研究は,Quanta Computers, Inc.(台湾,台北)のQmulusプロジェクトの支援のもとで一部資金提供
を受けた.

利害関係者の宣言
著者らは,本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる既知の競合する金銭的利益や個人的関係がな
いことを宣言する。
posted by ごとう整骨院 at 19:10| Comment(0) | 日記
この記事へのコメント
コメントを書く
お名前:

メールアドレス:

ホームページアドレス:

コメント: